BEBT-908:n tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt hematologinen kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotusvaihe:

  1. Ikä ≥ 18 ja ≤ 70 vuotta vanha, sekä miehet että naiset.
  2. Kudosbiopsia, luuydintutkimus ja/tai hematologinen tutkimus vahvistivat uusiutuneen refraktaarisen (Huomautus 1) pahanlaatuisen lymfooman, kroonisen lymfoblastisen leukemian ja multippeli myelooman. (Huomautus 2 ja huomautus 3)
  3. Mitattavissa olevilla vaurioilla. (Huom. 4)
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤2.
  5. Elinten toiminnan tason on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Luuydin:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 /μL (jos viimeaikaiset luuytimen biopsiat tai näytteet osoittavat kasvaimen etenemisen, tämä indeksi voi olla < 1000/μL).
2. Hemoglobiini (HGB) ≥ 9g/dl.
3. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 1000000/μL (jos äskettäiset luuytimen biopsiat tai näytteet osoittavat kasvaimen etenemisen, tämä indeksi voi olla < 1000000/μL).

Maksan toiminta:

Potilailla, joiden seerumin bilirubiini on ≤ 1,5 × normaaliarvon yläraja (ULN) tai Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini on alle 3,0 × ULN ja suora bilirubiini on normaalialueella.

Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN; Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Kun maksametastaasi on, ALT, AST tai ALP ≤ 5 × ULN.

6. Ei-raskaana olevat naiset ja mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät huomioineet hedelmällisyyttä tutkimuksen aikana tai sen jälkeen tai jotka olivat säilyttäneet siittiöitä tai munasoluja in vitro ennen tutkimusta tai arvioineet hedelmällisyyttä lisääntymistoimintojen mukaan 5 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen .

7. Kattavan ymmärryksen jälkeen koehenkilöt olivat halukkaita allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

Huomautus 1: uusiutuminen tai tulenkestävä määritellään seuraavasti:

Krooninen lymfoblastinen leukemia: kohteet, jotka ovat tehottomia vähintään 2 kemoterapia-ohjelman jälkeen, ja kohteet eivät ole sopivia tai kieltäytyvät elinsiirrosta. Relapsi: potilas saavutti täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) ja progressiivisen sairauden (PD) ≥ 6 kuukautta myöhemmin. Refractory: epäonnistunut hoito (ilman CR tai PR) tai PD alle 6 kuukautta viimeisen kemoterapian jälkeen.

Pahanlaatuinen lymfooma: refraktaarinen tai uusiutuminen vähintään 2 kemoterapiahoidon jälkeen.

Multippeli myelooma: uusiutuminen tai refraktaarinen määritellään uusiutumiseksi tai taudin etenemiseksi vähintään 2 solunsalpaajahoidon jälkeen (refraktaarinen esiintyi viimeisen kemoterapian aikana tai 60 päivän sisällä viimeisen lääkkeen ottamisen jälkeen).

Huomautus 2: Pahanlaatuinen lymfooma sisältää B-solun non-Hodgkinin lymfooman, B-solujen Hodgkinin lymfooman, diffuusin suuren B-solulymfooman, T-solulymfooman ja niin edelleen.

Huomautus 3: Jos koehenkilöt voivat toimittaa testituloksia taudin luonteen vahvistamiseksi ja tutkijat päättävät, että taudin luonne ei ole muuttunut, uudelleentutkimusta ei tarvita.

Huomautus 4: Pahanlaatuista lymfoomaa sairastavilla potilailla leesiot mitataan tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) tai positroniemissiotomografialla (PET) / PET-CT:llä. Luuydinbiopsia tai -näyte voidaan tehdä parantavan vaikutuksen arvioimiseksi.

Multippelia myeloomaa sairastaville potilaille voidaan hyväksyä, että luuydinbiopsia tai -näyte voidaan tehdä parantavan vaikutuksen arvioinnin aikana.

Kroonista lymfoblastista leukemiaa sairastaville potilaille voidaan hyväksyä, että luuydinbiopsia tai -näyte voidaan tehdä parantavan vaikutuksen arvioinnin aikana.

• Annoksen laajennusvaihe:

  1. Kattavan ymmärryksen jälkeen koehenkilöt olivat valmiita allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.
  2. Ikä ≥ 18 ja ≤ 70 vuotta vanha, sekä miehet että naiset.
  3. Kudosbiopsia, joka vahvistettiin uusiutuvaksi tai refraktaariseksi (Huomautus 1) non-Hodgkinin lymfoomaksi.
  4. Mitattavissa olevilla vaurioilla. (Huom 4)
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤2.
  6. Elinten toiminnan tason on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Luuydin:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hemoglobiini (HGB) ≥ 8g/dl.
3. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 1000000/μL (jos äskettäiset luuytimen biopsiat tai näytteet osoittavat kasvaimen etenemisen, tämä indeksi voi olla < 1000000/μL).

Maksan toiminta:

Potilailla, joiden seerumin bilirubiini on ≤ 1,5 × normaaliarvon yläraja (ULN) tai Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini on alle 3,0 × ULN ja suora bilirubiini on normaalialueella.

Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN; Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Kun maksametastaasi on, ALT, AST tai ALP ≤ 5 × ULN.

7. Ei-raskaana olevat naiset ja mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät huomioineet hedelmällisyyttä tutkimuksen aikana ja sen jälkeen tai jotka olivat säilyttäneet siittiöitä tai munasoluja in vitro ennen koetta tai arvioivat uudelleen hedelmällisyyttä lisääntymistoimintojen mukaan 5 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen .

Huomautus 1: Relapsi tai refraktaarinen määritellään refraktaariseksi tai uusiutuvaksi vähintään 2 kemoterapia-ohjelman jälkeen.

Huomautus 2: Leesiot mitataan tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) tai positroniemissiotomografialla (PET) / PET-CT:llä. Luuydinbiopsia tai -näyte voidaan tehdä parantavan vaikutuksen arvioimiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Annoksen korotusvaihe:

  1. Tiedetään vakavia allergioita tutkimuslääkkeille tai mille tahansa niiden apuaineelle.
  2. Koska tutkimuslääkkeillä voi olla genotoksisuutta, mutageenisuutta ja teratogeenisuutta, seuraavat kohteet on suljettava pois: miehet ja naiset, jotka aikovat lisääntyä 5 vuoden sisällä ilman siittiöiden tai munasolujen in vitro -säilytystä ennen koetta, elleivät seurantatutkimukset vahvista lisääntymisturvallisuutta; raskaana oleville tai imettäville naisille.

  3. Koehenkilöiden hoito ennen koetta:

     1. Luuydinsiirto suoritettiin 3 kuukauden sisällä ennen ryhmään ilmoittautumista.
     2. Sai luuydintä estävää kemoterapiaa tai bioterapiaa 3 viikon sisällä ennen ryhmään ilmoittautumista.
     3. Ennen ryhmään ilmoittautumista koehenkilöitä oli hoidettu millä tahansa pysyvillä tai ajoittaisilla pienimolekyylisillä kohdennetuilla lääkkeillä (fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K) estäjät tai nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) estäjät tai histonideasetylaasi (HDAC) estäjät). Tämän tutkimuksen annoksen nostovaiheessa oleviin koehenkilöihin ei sovelleta tämän artikkelin poissulkemiskriteerejä, jos he osallistuvat laajennettuun ryhmävaiheen seulontaan.
     4. Kolmen kuukauden sisällä ennen ryhmään ilmoittautumista koehenkilöt saivat sädehoitoa, joka vaikutti tämän tutkimuksen tehokkuuden arviointiin, tai paikallista tukevaa sädehoitoa, joka vaikutti koehenkilöiden luuytimen toimintaan.
     5. Koehenkilöt saivat mitä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivaa tekijähoitoa (kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) 2 viikon sisällä ennen ryhmään merkitsemistä (huomautus 1).
     6. Suuri leikkaus tehtiin 14 päivän sisällä ennen ryhmään ilmoittautumista, tai leikkauksen sivuvaikutukset eivät olleet vakaita.
     7. Koehenkilöt saivat glukokortikoidiprednisonihoitoa päivittäin > 10 mg (tai vastaava lääke) 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. (Muistio 2)
  4. Edellisen hoidon (kemoterapia tai bioterapia) jälkeen todettiin jatkuvaa myrkyllisyyttä, joka oli asteen 2 tai sitä korkeampi, mikä ei ollut vakaa vastaanottohetkellä (paitsi hiustenlähtö).

  5. Koehenkilöiden elinjärjestelmät olivat seuraavat:

     1. Diabetes mellitus, jonka verensokeri on huonosti hallinnassa.
     2. Vaikea keuhkosairaus (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktiivinen sydänsairaus (Huomautus 3) (New York Heart Associationin luokka III ja IV).
     4. Hänellä on merkittävä munuaisten tai maksan toimintahäiriö.
     5. Heikosti hallinnassa oleva aktiivinen hepatiitti B- tai C-sairaus (huom. 4).
     6. Primaarinen keskushermoston lymfooma tai keskushermoston lymfooman etäpesäke.
     7. Mielenterveyden sairauden tai tunnehäiriön historian arvioi tutkija tai psykiatri (Huomautus 5).
  6. Taudin transformaation esiintyminen (kuten Richterin oireyhtymä, prolymfosyyttinen leukemia jne.).
  7. QT-ajan pidentymistä tai kiertynyttä kammiotakykardiaa aiheuttavien lääkkeiden yhdistetty käyttö.
  8. Kliininen vakava infektio, jossa aktiivinen > CTCAE V4.03, aste 2; ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tiedetään olevan positiivinen.
  9. Jatkuva ripuli (kesto ≥ 14 päivää).
  10. On muitakin aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka voivat häiritä tätä tutkimusta.
  11. Kaikki mikä vaikuttaa merkittävästi farmakokinetiikan parametreihin.
  12. Tällä hetkellä saamme kohtalaisia ​​ja tehokkaita sytokromi P450 (CYP) 3A4 isotsyymin estäjiä tai induktiolääkkeitä (huomautus 6).
  13. Osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin.
  14. Mikä tahansa tila, joka on epävakaa tai saattaa vaarantaa koehenkilön turvallisuuden ja heidän yhteensopivuutensa tutkimukseen.
  15. Tutkijat uskovat, että se ei sovellu tällä hoito-ohjelmalla hoidetuille henkilöille.

Huomautus 1: Tutkittavat, jotka aloittivat erytropoietiinin tai daipoteenin saamisen 2 viikon sisällä ennen ryhmään tuloa, voidaan ilmoittautua ryhmään.

Huomautus 2: jos sitä käytetään muiden sairauksien kuin lymfooman, kuten nivelreuman, reumaattisen polymyalgian, lisämunuaiskuoren toimintahäiriön tai astman hoitoon, koehenkilöt voivat saada suurimman päivittäisen annoksen 10 mg prednisonia vakaalla annoksella.

Huomautus 3: sisältää minkä tahansa seuraavista: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF), joka on löydetty sydämen radionuklidiskannauksella (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) ) tai kaikukardiografialla (ECHO) < 45 % Fridericia-korjattu QT (QTcF:n välillä) > 450 ms (QTcF-kaava) ; epästabiili angina pectoris; oireinen perikardiitti; vasemman kammion seinämän epänormaali tallentaminen alueilla, joilla sydänlihaksen entsyymiarvot ovat jatkuvasti kohonneet tai LVEF-toiminta on jatkuvasti mitattu viimeisten 6 kuukauden aikana sydäninfarktista. Hänellä on ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York College of Cardiology Sydämen toiminnan luokitus III-IV), hänellä on todettu kardiomyopatia.

Huomautus 4: Hepatiitti B/C:n historian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä kaikille koehenkilöille seulonnan aikana. Kaikkien potilaiden, joilla oli positiivinen sairaushistoria, seulonnassa tarvittiin hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapon (RNA) kvantitatiivista havaitsemista riskitekijöiden ja hepatiitti B/C -virusinfektion aikaisemman vahvistuksen perusteella. Hepatiitti B/C -viruksen replikaatio normaalialueella voidaan sisällyttää tähän tutkimukseen.

Huomautus 5: mukaan lukien potilastiedot masennusjaksoista, kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä (I tai II), pakko-oireisesta häiriöstä, skitsofreniasta, itsemurhayrityksistä tai -ajatuksia tai ajatuksia "välittömästi vahingoittaa muita", ahdistustaso 3 tai korkeampi jne.

Huomautus 6: salli heikon CYP3A:n estäjien yhdistelmä; luettelo CYP3A4:n estäjistä tai indusoijista on esitetty tutkimuskaavion liitteessä 2.

• Annoksen laajennusvaihe:

  1. Tiedetään vakavia allergioita tutkimuslääkkeille tai mille tahansa niiden apuaineelle.
  2. Koska tutkimuslääkkeillä voi olla genotoksisuutta, mutageenisuutta ja teratogeenisuutta, seuraavat kohteet on suljettava pois: miehet ja naiset, jotka aikovat lisääntyä 5 vuoden sisällä ilman siittiöiden tai munasolujen in vitro -säilytystä ennen koetta, elleivät seurantatutkimukset vahvista lisääntymisturvallisuutta; raskaana oleville tai imettäville naisille.

  3. Koehenkilöiden hoito ennen koetta:

     1. Ennen ryhmään ilmoittautumista koehenkilöitä oli hoidettu millä tahansa pysyvillä tai ajoittaisilla pienimolekyylisillä kohdennetuilla lääkkeillä (fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K) estäjät tai nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) estäjät tai histonideasetylaasi (HDAC) estäjät). Tämän tutkimuksen annoksen nostovaiheessa oleviin koehenkilöihin ei sovelleta tämän artikkelin poissulkemiskriteerejä, jos he osallistuvat laajennettuun ryhmävaiheen seulontaan.
     2. Koehenkilöt saivat mitä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivaa tekijähoitoa (kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) 2 viikon sisällä ennen ryhmään merkitsemistä (huomautus 1).
     3. Suuri leikkaus tehtiin 14 päivän sisällä ennen ryhmään ilmoittautumista, tai leikkauksen sivuvaikutukset eivät olleet vakaita.
     4. Koehenkilöt saivat glukokortikoidiprednisonihoitoa päivittäin > 10 mg (tai vastaava lääke) 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. (Muistio 2)
  4. Edellisen hoidon (kemoterapia tai bioterapia) jälkeen todettiin jatkuvaa myrkyllisyyttä, joka oli asteen 2 tai sitä korkeampi, mikä ei ollut vakaa vastaanottohetkellä (paitsi hiustenlähtö).

  5. Koehenkilöiden elinjärjestelmät olivat seuraavat:

     1. Diabetes mellitus, jonka verensokeri on huonosti hallinnassa.
     2. Vaikea keuhkosairaus (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktiivinen sydänsairaus (Huomautus 3) (New York Heart Associationin luokka III ja IV).
     4. Hänellä on merkittävä munuaisten tai maksan toimintahäiriö.
     5. Heikosti hallinnassa oleva aktiivinen hepatiitti B- tai C-sairaus (huom. 4).
     6. Primaarinen keskushermoston lymfooma tai keskushermoston lymfooman etäpesäke.
     7. Mielenterveyden sairauden tai tunnehäiriön historian arvioi tutkija tai psykiatri (Huomautus 5).
  6. Taudin transformaation esiintyminen (kuten Richterin oireyhtymä, prolymfosyyttinen leukemia jne.).
  7. QT-ajan pidentymistä tai kiertynyttä kammiotakykardiaa aiheuttavien lääkkeiden yhdistetty käyttö.
  8. Kliininen vakava infektio, jossa aktiivinen > CTCAE V4.03, aste 2; ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tiedetään olevan positiivinen.
  9. Jatkuva ripuli (kesto ≥14 päivää).
  10. On muitakin aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka voivat häiritä tätä tutkimusta.
  11. Kaikki mikä vaikuttaa merkittävästi farmakokinetiikan parametreihin.
  12. Tällä hetkellä saamme kohtalaisia ​​ja tehokkaita sytokromi P450 (CYP) 3A4 isotsyymin estäjiä tai induktiolääkkeitä (huomautus 6).
  13. Osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin.
  14. Mikä tahansa tila, joka on epävakaa tai saattaa vaarantaa koehenkilön turvallisuuden ja heidän yhteensopivuutensa tutkimukseen.
  15. Tutkijat uskovat, että se ei sovellu tällä hoito-ohjelmalla hoidetuille henkilöille.

Huomautus 1: Tutkittavat, jotka aloittivat erytropoietiinin tai daipoteenin saamisen 2 viikon sisällä ennen ryhmään tuloa, voidaan ilmoittautua ryhmään.

Huomautus 2: jos sitä käytetään muiden sairauksien kuin lymfooman, kuten nivelreuman, reumaattisen polymyalgian, lisämunuaiskuoren toimintahäiriön tai astman hoitoon, koehenkilöt voivat saada suurimman päivittäisen annoksen 10 mg prednisonia vakaalla annoksella.

Huomautus 3: sisältää minkä tahansa seuraavista: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) löydetty sydämen radionuklidiskannauksella (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) ) tai kaikukardiografialla (ECHO) < 45 % Fridericia-korjattu QT (QTcF:n välillä) > 450 ms (QTcF-kaava) ; epästabiili angina pectoris; oireinen perikardiitti; vasemman kammion seinämän epänormaali tallentaminen alueilla, joilla sydänlihaksen entsyymiarvot ovat jatkuvasti kohonneet tai LVEF-toiminta on jatkuvasti mitattu viimeisten 6 kuukauden aikana sydäninfarktista. Hänellä on ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York College of Cardiology Sydämen toiminnan luokitus III-IV), hänellä on todettu kardiomyopatia.

Huomautus 4: Hepatiitti B/C:n historian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä kaikille koehenkilöille seulonnan aikana. Kaikkien potilaiden, joilla oli positiivinen sairaushistoria, seulonnassa tarvittiin hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapon (RNA) kvantitatiivista havaitsemista riskitekijöiden ja hepatiitti B/C -virusinfektion aikaisemman vahvistuksen perusteella. Hepatiitti B/C -viruksen replikaatio normaalialueella voidaan sisällyttää tähän tutkimukseen.

Huomautus 5: mukaan lukien potilastiedot masennusjaksoista, kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä (I tai II), pakko-oireisesta häiriöstä, skitsofreniasta, itsemurhayrityksistä tai -ajatuksia tai ajatuksia "välittömästi vahingoittaa muita", ahdistustaso 3 tai korkeampi jne.

Huomautus 6: salli heikon CYP3A:n estäjien yhdistelmä; luettelo CYP3A4:n estäjistä tai indusoijista on esitetty tutkimuskaavion liitteessä 2.