Estudo de BEBT-908 em indivíduos com tumores hematológicos avançados

Critério de inclusão:

• Fase de escalonamento de dose:

  1. Idade ≥ 18 e ≤ 70 anos, tanto homens como mulheres.
  2. Biópsia de tecido, exame de medula óssea e/ou exame hematológico confirmaram linfoma maligno refratário recidivante (Nota 1), leucemia linfoblástica crônica e mieloma múltiplo. （Nota 2 e Nota 3）
  3. Com lesões mensuráveis. (Nota 4)
  4. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤2.
  5. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

Medula óssea:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/μL (se biópsias ou esfregaços recentes de medula óssea comprovarem progressão do tumor, esse índice pode ser < 1.000/μL).
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000/μL (se biópsias ou esfregaços recentes de medula óssea comprovarem progressão do tumor, esse índice pode ser < 1.000.000/μL).

Função do fígado:

Em pacientes com bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do valor normal (LSN) ou síndrome de Gilbert, a bilirrubina total é inferior a 3,0 × LSN e a bilirrubina direta está dentro da faixa normal.

Creatinina sérica < 1,5×ULN; Alanina aminotransferase (ALT), Aspartato aminotransferase (AST) ou Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Quando há metástase hepática, ALT, AST ou ALP ≤ 5 × LSN.

6.Mulheres não grávidas e indivíduos do sexo masculino e feminino que não consideraram a fertilidade durante e após o ensaio, ou que preservaram espermatozóides ou óvulos in vitro antes do ensaio, ou reconsideraram a fertilidade de acordo com a função reprodutiva 5 anos após o final do ensaio. .

7.Após compreensão abrangente, os sujeitos se dispuseram a assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Nota 1: recidiva ou refratária é definida da seguinte forma:

Leucemia Linfoblástica Crônica: indivíduos que são ineficazes após pelo menos 2 regimes de quimioterapia, e os indivíduos não são adequados ou se recusam a transplantar. Recidiva: o paciente atingiu Resposta Completa (CR) ou Resposta Parcial (RP) e Doença Progressiva (DP) ≥ 6 meses depois. Refratário: falha no tratamento (sem RC ou RP) ou DP menos de 6 meses após a última quimioterapia.

Linfoma maligno: refratário ou recidivante após pelo menos 2 regimes de quimioterapia.

Mieloma Múltiplo: recidiva ou refratária é definida como recidiva ou progressão da doença após pelo menos 2 regimes de quimioterapia (refratária ocorreu durante a última quimioterapia ou dentro de 60 dias após a última medicação).

Nota 2: O linfoma maligno inclui linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma de Hodgkin de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células T e assim por diante.

Nota 3: Se os sujeitos puderem fornecer resultados de testes para confirmar a natureza da doença e os pesquisadores determinarem que a natureza da doença não mudou, não há necessidade de reexame.

Nota 4: Para indivíduos com linfoma maligno, as lesões são medidas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/PET-CT. Biópsia ou esfregaço de medula óssea podem ser realizados na avaliação do efeito curativo.

Para indivíduos com mieloma múltiplo, pode-se aceitar que a biópsia ou esfregaço da medula óssea possa ser realizada durante a avaliação do efeito curativo.

Para indivíduos com leucemia linfoblástica crônica, pode-se aceitar que a biópsia ou esfregaço da medula óssea possa ser realizada durante a avaliação do efeito curativo.

• Fase de expansão da dose:

  1. Após compreensão abrangente, os sujeitos se dispuseram a assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.
  2. Idade ≥ 18 e ≤ 70 anos, tanto homens como mulheres.
  3. Biópsia de tecido confirmada como linfoma não-Hodgkin recidivante ou refratário (Nota 1).
  4. Com lesões mensuráveis. (Nota 4)
  5. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤2.
  6. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

Medula óssea:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/μL.
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000/μL (se biópsias ou esfregaços recentes de medula óssea comprovarem progressão do tumor, esse índice pode ser < 1.000.000/μL).

Função do fígado:

Em pacientes com bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do valor normal (LSN) ou síndrome de Gilbert, a bilirrubina total é inferior a 3,0 × LSN e a bilirrubina direta está dentro da faixa normal.

Creatinina sérica < 1,5×ULN; Alanina aminotransferase (ALT), Aspartato aminotransferase (AST) ou Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Quando há metástase hepática, ALT, AST ou ALP ≤ 5 × LSN.

7.Mulheres não grávidas e indivíduos do sexo masculino e feminino que não consideraram a fertilidade durante e após o ensaio, ou que preservaram espermatozóides ou óvulos in vitro antes do ensaio, ou reconsideraram a fertilidade de acordo com a função reprodutiva 5 anos após o final do ensaio. .

Nota 1: recidiva ou refratária é definida como refratária ou recidiva após pelo menos 2 regimes de quimioterapia.

Nota 2: As lesões são medidas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/PET-CT. Biópsia ou esfregaço de medula óssea podem ser realizados na avaliação do efeito curativo.

Critério de exclusão:

• Fase de escalonamento de dose:

  1. São conhecidas alergias graves a medicamentos de pesquisa ou a qualquer um de seus excipientes.
  2. Como os medicamentos de pesquisa podem ter genotoxicidade, mutagenicidade e teratogenicidade, os seguintes indivíduos devem ser excluídos: homens e mulheres que planejam reproduzir dentro de 5 anos sem preservação in vitro de espermatozóides ou óvulos antes do ensaio, a menos que estudos de acompanhamento confirmem a segurança reprodutiva; mulheres grávidas ou lactantes.

  3. O tratamento dos sujeitos antes do julgamento:

     1. O transplante de medula óssea foi realizado 3 meses antes da inclusão no grupo.
     2. Recebeu quimioterapia ou bioterapia inibitória da medula óssea 3 semanas antes de inscrever-se no grupo.
     3. Antes de inscrever o grupo, os indivíduos foram tratados com quaisquer medicamentos direcionados a moléculas pequenas persistentes ou intermitentes (inibidores da fosfoinositida 3-quinase (PI3K) ou inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) ou inibidores da histona desacetilase (HDAC)). Os indivíduos na fase de aumento de dose deste estudo não estarão sujeitos aos critérios de exclusão deste artigo se participarem da triagem da fase de grupo expandida.
     4. Dentro de 3 meses antes de se inscrever no grupo, os indivíduos receberam radioterapia que afetou a avaliação da eficácia deste estudo, ou radioterapia de suporte local que afetou a função da medula óssea dos indivíduos.
     5. Os indivíduos receberam qualquer terapia com fator estimulador de colônias hematopoiéticas (como fator estimulador de colônias de granulócitos （G-CSF）, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos （GM-CSF）) dentro de 2 semanas antes de inscrever-se no grupo (Nota 1).
     6. A cirurgia de grande porte foi realizada 14 dias antes da inclusão no grupo, ou os efeitos colaterais da operação não eram estáveis.
     7. Os indivíduos receberam tratamento diário com glicocorticóide prednisona> 10 mg (ou medicamento equivalente) nos 7 dias anteriores à inscrição. (Nota 2)
  4. Após o tratamento anterior (quimioterapia ou bioterapia), houve toxicidade persistente de grau 2 ou superior, que não era estável no momento da admissão (exceto queda de cabelo).

  5. Os sistemas orgânicos dos sujeitos eram os seguintes:

     1. Diabetes mellitus com açúcar no sangue mal controlado.
     2. Doença pulmonar grave (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos Versão 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Cardiopatia ativa (Nota 3) (graus III e IV da New York Heart Association).
     4. Tem disfunção renal ou hepática significativa.
     5. Doença de hepatite B ou C ativa mal controlada (Nota 4).
     6. Linfoma primário do sistema nervoso central ou metástase de linfoma do sistema nervoso central.
     7. Uma história de doença mental ou distúrbio emocional é julgada por um pesquisador ou psiquiatra (Nota 5).
  6. Ocorrência de transformação da doença (como síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica, etc.).
  7. Uso combinado de medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT ou taquicardia ventricular torcida.
  8. Infecção clínica grave com atividade > CTCAE V4.03 Grau 2; o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é conhecido por ser positivo.
  9. Diarréia persistente (duração ≥ 14 dias).
  10. Existem outros tumores malignos ativos que podem interferir neste estudo.
  11. Qualquer coisa que afete significativamente os parâmetros farmacocinéticos.
  12. Atualmente recebendo inibidores da isoenzima 3A4 moderados e potentes do citocromo P450 (CYP) ou medicamentos de indução (Nota 6).
  13. Estão participando de outros ensaios clínicos.
  14. Qualquer condição instável ou que possa colocar em risco a segurança dos sujeitos e sua conformidade com o estudo.
  15. Os investigadores acreditam que não é adequado para indivíduos tratados com este regime.

Nota 1: podem ser inscritos no grupo sujeitos que começaram a receber eritropoietina ou daipoteno nas 2 semanas anteriores à entrada no grupo.

Nota 2: se utilizado para tratar outras doenças além do linfoma, como artrite reumatóide, polimialgia reumática, disfunção adrenocortical ou asma, os indivíduos podem receber uma dose diária máxima de 10 mg com uma dose estável de prednisona.

Nota 3: inclui qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) encontrada por cintilografia cardíaca com radionuclídeos (Angiografia Radionuclídica Multigated (MUGA)) ou ecocardiografia (ECO) <45% QT corrigido por Fridericia (entre QTcF) > 450ms (fórmula QTcF) ; angina de peito instável; pericardite sintomática; registro anormal da parede ventricular esquerda em áreas com enzimas miocárdicas elevadas persistentes ou medições persistentes da função da FEVE nos últimos 6 meses de infarto do miocárdio. Tem histórico de insuficiência cardíaca congestiva (classificação III-IV da função cardíaca do New York College of Cardiology), tem histórico de cardiomiopatia.

Nota 4: uma avaliação detalhada da história e dos fatores de risco da hepatite B/C deve ser realizada em todos os indivíduos durante a triagem. Na triagem de todos os indivíduos com histórico médico positivo, foi necessária a detecção quantitativa de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B e ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV), com base em fatores de risco e confirmação prévia de infecção pelo vírus da hepatite B/C. A replicação do vírus da hepatite B/C dentro da faixa normal pode ser incluída neste estudo.

Nota 5: incluir prontuários de episódios depressivos, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativas de suicídio ou ideação suicida, ou pensamentos de “causar dano imediato a outrem”, nível de ansiedade 3 ou superior, etc.

Nota 6: permitir uma combinação de inibidores para CYP3A fraco; uma lista de inibidores ou indutores do CYP3A4 é mostrada no Anexo 2 do esquema do estudo.

• Fase de expansão da dose:

  1. São conhecidas alergias graves a medicamentos de pesquisa ou a qualquer um de seus excipientes.
  2. Como os medicamentos de pesquisa podem ter genotoxicidade, mutagenicidade e teratogenicidade, os seguintes indivíduos devem ser excluídos: homens e mulheres que planejam reproduzir dentro de 5 anos sem preservação in vitro de espermatozóides ou óvulos antes do ensaio, a menos que estudos de acompanhamento confirmem a segurança reprodutiva; mulheres grávidas ou lactantes.

  3. O tratamento dos sujeitos antes do julgamento:

     1. Antes de inscrever o grupo, os indivíduos foram tratados com quaisquer medicamentos direcionados a moléculas pequenas persistentes ou intermitentes (inibidores da fosfoinositida 3-quinase (PI3K) ou inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) ou inibidores da histona desacetilase (HDAC)). Os indivíduos na fase de aumento de dose deste estudo não estarão sujeitos aos critérios de exclusão deste artigo se participarem da triagem da fase de grupo expandida.
     2. Os indivíduos receberam qualquer terapia com fator estimulador de colônias hematopoiéticas (como fator estimulador de colônias de granulócitos （G-CSF）, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos （GM-CSF）) dentro de 2 semanas antes de inscrever-se no grupo (Nota 1).
     3. A cirurgia de grande porte foi realizada 14 dias antes da inclusão no grupo, ou os efeitos colaterais da operação não eram estáveis.
     4. Os indivíduos receberam tratamento diário com glicocorticóide prednisona> 10 mg (ou medicamento equivalente) nos 7 dias anteriores à inscrição. (Nota 2)
  4. Após o tratamento anterior (quimioterapia ou bioterapia), houve toxicidade persistente de grau 2 ou superior, que não era estável no momento da admissão (exceto queda de cabelo).

  5. Os sistemas orgânicos dos sujeitos eram os seguintes:

     1. Diabetes mellitus com açúcar no sangue mal controlado.
     2. Doença pulmonar grave (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos Versão 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Cardiopatia ativa (Nota 3) (graus III e IV da New York Heart Association).
     4. Tem disfunção renal ou hepática significativa.
     5. Doença de hepatite B ou C ativa mal controlada (Nota 4).
     6. Linfoma primário do sistema nervoso central ou metástase de linfoma do sistema nervoso central.
     7. Uma história de doença mental ou distúrbio emocional é julgada por um pesquisador ou psiquiatra (Nota 5).
  6. Ocorrência de transformação da doença (como síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica, etc.).
  7. Uso combinado de medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT ou taquicardia ventricular torcida.
  8. Infecção clínica grave com atividade > CTCAE V4.03 Grau 2; o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é conhecido por ser positivo.
  9. Diarréia persistente (duração ≥14 dias).
  10. Existem outros tumores malignos ativos que podem interferir neste estudo.
  11. Qualquer coisa que afete significativamente os parâmetros farmacocinéticos.
  12. Atualmente recebendo inibidores da isoenzima 3A4 moderados e potentes do citocromo P450 (CYP) ou medicamentos de indução (Nota 6).
  13. Estão participando de outros ensaios clínicos.
  14. Qualquer condição instável ou que possa colocar em risco a segurança dos sujeitos e sua conformidade com o estudo.
  15. Os investigadores acreditam que não é adequado para indivíduos tratados com este regime.

Nota 1: podem ser inscritos no grupo sujeitos que começaram a receber eritropoietina ou daipoteno nas 2 semanas anteriores à entrada no grupo.

Nota 2: se utilizado para tratar outras doenças além do linfoma, como artrite reumatóide, polimialgia reumática, disfunção adrenocortical ou asma, os indivíduos podem receber uma dose diária máxima de 10 mg com uma dose estável de prednisona.

Nota 3: inclui qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) encontrada por cintilografia cardíaca com radionuclídeos (Angiografia Radionuclídica Multigated (MUGA)) ou ecocardiografia (ECO) < 45% QT corrigido por Fridericia (entre QTcF) > 450ms (fórmula QTcF) ; angina de peito instável; pericardite sintomática; registro anormal da parede ventricular esquerda em áreas com enzimas miocárdicas elevadas persistentes ou medições persistentes da função da FEVE nos últimos 6 meses de infarto do miocárdio. Tem histórico de insuficiência cardíaca congestiva (classificação III-IV da função cardíaca do New York College of Cardiology), tem histórico de cardiomiopatia.

Nota 4: uma avaliação detalhada da história e dos fatores de risco da hepatite B/C deve ser realizada em todos os indivíduos durante a triagem. Na triagem de todos os indivíduos com histórico médico positivo, foi necessária a detecção quantitativa de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B e ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV), com base em fatores de risco e confirmação prévia de infecção pelo vírus da hepatite B/C. A replicação do vírus da hepatite B/C dentro da faixa normal pode ser incluída neste estudo.

Nota 5: incluir prontuários de episódios depressivos, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativas de suicídio ou ideação suicida, ou pensamentos de “causar dano imediato a outrem”, nível de ansiedade 3 ou superior, etc.

Nota 6: permitir uma combinação de inibidores para CYP3A fraco; uma lista de inibidores ou indutores do CYP3A4 é mostrada no Anexo 2 do esquema do estudo.