Studie av BEBT-908 i ämnen med avancerade hematologiska tumörer

Inklusionskriterier:

• Dosökningsfas:

  1. Ålder ≥ 18 och ≤ 70 år, både män och kvinnor.
  2. Vävnadsbiopsi, benmärgsundersökning och/eller hematologisk undersökning bekräftade återfall refraktär (not 1) malignt lymfom, kronisk lymfoblastisk leukemi och multipelt myelom. (not 2 och not 3)
  3. Med mätbara lesioner. (Not 4)
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng≤2.
  5. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav:

Benmärg:

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 /μL (om nyligen genomförda benmärgsbiopsier eller utstryk visar tumörprogression kan detta index vara < 1000/μL).
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Trombocytantal (PLT) ≥ 1000000/μL (om nyligen genomförda benmärgsbiopsier eller utstryk visar tumörprogression kan detta index vara < 1000000/μL).

Leverfunktion:

Hos patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalvärdesgräns (ULN) eller Gilberts syndrom är det totala bilirubinet mindre än 3,0 × ULN och direkt bilirubin ligger inom det normala intervallet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

När det finns levermetastaser, ALAT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

6. Icke-gravida kvinnor och manliga och kvinnliga försökspersoner som inte övervägde fertilitet under och efter försöket, eller som hade konserverat spermier eller ägg in vitro före försöket, eller omprövat fertiliteten enligt reproduktionsfunktionen 5 år efter försökets slut .

7. Efter en omfattande förståelse var försökspersonerna villiga att underteckna formuläret för informerat samtycke.

Anmärkning 1: Återfall eller refraktär definieras enligt följande:

Kronisk lymfoblastisk leukemi: försökspersoner som är ineffektiva efter minst 2 kemoterapikurer, och försökspersonerna är inte lämpliga eller vägrar att transplantera. Återfall: patienten nådde komplett respons (CR) eller partiell respons (PR) och progressiv sjukdom (PD) ≥ 6 månader senare. Refraktär: misslyckad behandling (utan CR eller PR) eller PD mindre än 6 månader efter den senaste kemoterapin.

Malignt lymfom: refraktär eller återfall efter minst 2 kemoterapikurer.

Multipelt myelom: återfall eller refraktär definieras som återfall eller sjukdomsprogression efter minst 2 kemoterapikurer (refraktär inträffade under den senaste kemoterapin eller inom 60 dagar efter den sista medicineringen).

Not 2: Malignt lymfom inkluderar B-cells non-Hodgkins lymfom, B-cells Hodgkins lymfom, diffust storcelligt B-cells lymfom, T-cells lymfom och så vidare.

Not 3: Om försökspersonerna kan ge testresultat för att bekräfta sjukdomens natur och forskarna fastställer att sjukdomens natur inte har förändrats, finns det inget behov av omprövning.

Not 4: För patienter med malignt lymfom mäts lesionerna med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) eller positronemissionstomografi (PET)/PET-CT. Benmärgsbiopsi eller utstryk kan utföras för att utvärdera den botande effekten.

För patienter med multipelt myelom kan det accepteras att benmärgsbiopsi eller utstryk kan utföras under utvärderingen av den botande effekten.

För patienter med kronisk lymfoblastisk leukemi kan det accepteras att benmärgsbiopsi eller utstryk kan utföras under utvärderingen av den botande effekten.

• Dosexpansionsfas:

  1. Efter en omfattande förståelse var försökspersonerna villiga att underteckna formuläret för informerat samtycke.
  2. Ålder ≥ 18 och ≤ 70 år, både män och kvinnor.
  3. Vävnadsbiopsi bekräftad som återfall eller refraktär (not 1) non-Hodgkins lymfom.
  4. Med mätbara lesioner .(Obs 4)
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng≤2.
  6. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav:

Benmärg:

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Trombocytantal (PLT) ≥ 1000000/μL (om nyligen genomförda benmärgsbiopsier eller utstryk visar tumörprogression kan detta index vara < 1000000/μL).

Leverfunktion:

Hos patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalvärdesgräns (ULN) eller Gilberts syndrom är det totala bilirubinet mindre än 3,0 × ULN och direkt bilirubin ligger inom det normala intervallet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

När det finns levermetastaser, ALAT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

7. Icke-gravida kvinnor och manliga och kvinnliga försökspersoner som inte övervägde fertilitet under och efter försöket, eller som hade konserverat spermier eller ägg in vitro före försöket, eller omprövat fertiliteten enligt reproduktionsfunktionen 5 år efter försökets slut .

Not 1: återfall eller refraktär definieras som refraktär eller återfall efter minst 2 kemoterapikurer.

Not 2: Lesionerna mäts med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) eller positronemissionstomografi (PET)/PET-CT. Benmärgsbiopsi eller utstryk kan utföras för att utvärdera den botande effekten.

Exklusions kriterier:

• Dosökningsfas:

  1. Allvarliga allergier mot forskningsläkemedel eller något av deras hjälpämnen är kända.
  2. Eftersom forskningsläkemedlen kan ha genotoxicitet, mutagenicitet och teratogenicitet bör följande försökspersoner uteslutas: män och kvinnor som planerar att fortplanta sig inom 5 år utan in vitro-konservering av spermier eller ägg före prövningen, om inte uppföljningsstudier bekräftar reproduktionssäkerhet; gravida eller ammande kvinnor.

  3. Behandlingen av försökspersonerna före rättegången:

     1. Benmärgstransplantation utfördes inom 3 månader innan gruppen registrerades.
     2. Fick benmärgshämmande kemoterapi eller bioterapi inom 3 veckor innan inskrivning av gruppen.
     3. Innan de registrerade gruppen hade försökspersonerna behandlats med några ihållande eller intermittenta småmolekylära läkemedel (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-hämmare eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-hämmare eller Histon Deacetylase (HDAC)-hämmare). Försökspersoner i den dosökningsfasen av denna studie kommer inte att omfattas av uteslutningskriterierna i denna artikel om de deltar i den utökade gruppfasscreeningen.
     4. Inom 3 månader innan de registrerades i gruppen fick försökspersonerna strålbehandling som påverkade effektivitetsutvärderingen av denna studie, eller lokal stödjande strålbehandling som påverkade benmärgsfunktionen hos försökspersonerna.
     5. Försökspersoner fick någon hematopoetisk kolonistimulerande faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) inom 2 veckor innan de registrerade gruppen (not 1).
     6. En större operation utfördes inom 14 dagar innan gruppen registrerades, eller så var biverkningarna av operationen inte stabila.
     7. Försökspersonerna fick glukokortikoidprednison dagligen >10 mg (eller motsvarande läkemedel) behandling inom 7 dagar före inskrivningen. (Anteckning 2)
  4. Efter den tidigare behandlingen (kemoterapi eller bioterapi) fanns en ihållande toxicitet av grad 2 eller högre, som inte var stabil vid tidpunkten för inläggningen (förutom håravfall).

  5. Organsystemen hos försökspersonerna var följande:

     1. Diabetes mellitus med dåligt kontrollerat blodsocker.
     2. Allvarlig lungsjukdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktiv hjärtsjukdom (not 3) (New York Heart Association grad III och IV).
     4. Har betydande njur- eller leverdysfunktion.
     5. Dåligt kontrollerad aktiv hepatit B- eller C-sjukdom (not 4).
     6. Primärt lymfom i centrala nervsystemet eller metastasering av lymfom i centrala nervsystemet.
     7. En historia av psykisk sjukdom eller känslomässig störning bedöms av en forskare eller psykiater (not 5).
  6. Förekomst av sjukdomstransformation (såsom Richters syndrom, prolymfocytisk leukemi, etc.).
  7. Kombinerad användning av läkemedel som orsakar förlängt QT-intervall eller vriden ventrikulär takykardi.
  8. Klinisk allvarlig infektion med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immunbristvirus (HIV) är känt för att vara positivt.
  9. Ihållande diarré (varaktighet ≥ 14 dagar).
  10. Det finns andra aktiva maligna tumörer som kan störa denna studie.
  11. Allt som avsevärt påverkar parametrarna för farmakokinetiken.
  12. Får för närvarande måttliga och potenta cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhämmare eller induktionsläkemedel (not 6).
  13. Deltar i andra kliniska prövningar.
  14. Alla tillstånd som är instabila eller kan äventyra säkerheten för försökspersoner och deras överensstämmelse med studien.
  15. Forskarna anser att det inte är lämpligt för försökspersoner som behandlas med denna behandling.

Not 1: försökspersoner som började få erytropoietin eller daipoten inom 2 veckor innan de gick in i gruppen kan skrivas in i gruppen.

Not 2: om det används för att behandla andra sjukdomar än lymfom, såsom reumatoid artrit, reumatisk polymyalgi, binjurebarkdysfunktion eller astma, kan försökspersoner få en maximal daglig dos på 10 mg med en stabil dos av prednison.

Not 3: inkluderar något av följande: vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) hittad av hjärtradionuklidskanning (multigerad radionuklidangiografi (MUGA) ) eller ekokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigerad QT (mellan QTcF ) > 450ms (QTcF formel) ; instabil angina pectoris; symptomatisk perikardit; onormal registrering av vänstra kammarväggen i områden med ihållande förhöjda myokardenzymer eller ihållande LVEF-funktionsmätningar under de senaste 6 månaderna av hjärtinfarkt. Har en historia av kongestiv hjärtsvikt (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), har ett register över kardiomyopati.

Anmärkning 4: en detaljerad bedömning av historia och riskfaktorer för hepatit B/C måste utföras på alla försökspersoner under screening. Vid screening av alla försökspersoner med positiv sjukdomshistoria behövdes kvantitativ upptäckt av hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (DNA) och hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) baserat på riskfaktorer och tidigare bekräftelse av hepatit B/C-virusinfektion. Replikation av hepatit B/C-virus inom normalområdet kan inkluderas i denna studie.

Not 5: inklusive medicinska journaler av depressiva episoder, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, självmordsförsök eller självmordstankar, eller tankar på att "omedelbart orsaka andra skada", ångestnivå 3 eller högre, etc.

Not 6: tillåt en kombination av hämmare för svagt CYP3A; en lista över CYP3A4-hämmare eller -inducerare visas i bilaga 2 till studieschemat.

• Dosexpansionsfas:

  1. Allvarliga allergier mot forskningsläkemedel eller något av deras hjälpämnen är kända.
  2. Eftersom forskningsläkemedlen kan ha genotoxicitet, mutagenicitet och teratogenicitet bör följande försökspersoner uteslutas: män och kvinnor som planerar att fortplanta sig inom 5 år utan in vitro-konservering av spermier eller ägg före prövningen, om inte uppföljningsstudier bekräftar reproduktionssäkerhet; gravida eller ammande kvinnor.

  3. Behandlingen av försökspersonerna före rättegången:

     1. Innan de registrerade gruppen hade försökspersonerna behandlats med några ihållande eller intermittenta småmolekylära läkemedel (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-hämmare eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-hämmare eller Histon Deacetylase (HDAC)-hämmare). Försökspersoner i den dosökningsfasen av denna studie kommer inte att omfattas av uteslutningskriterierna i denna artikel om de deltar i den utökade gruppfasscreeningen.
     2. Försökspersoner fick någon hematopoetisk kolonistimulerande faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) inom 2 veckor innan de registrerade gruppen (not 1).
     3. En större operation utfördes inom 14 dagar innan gruppen registrerades, eller så var biverkningarna av operationen inte stabila.
     4. Försökspersonerna fick glukokortikoidprednison dagligen >10 mg (eller motsvarande läkemedel) behandling inom 7 dagar före inskrivningen. (Anteckning 2)
  4. Efter den tidigare behandlingen (kemoterapi eller bioterapi) fanns en ihållande toxicitet av grad 2 eller högre, som inte var stabil vid tidpunkten för inläggningen (förutom håravfall).

  5. Organsystemen hos försökspersonerna var följande:

     1. Diabetes mellitus med dåligt kontrollerat blodsocker.
     2. Allvarlig lungsjukdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktiv hjärtsjukdom (not 3) (New York Heart Association grad III och IV).
     4. Har betydande njur- eller leverdysfunktion.
     5. Dåligt kontrollerad aktiv hepatit B- eller C-sjukdom (not 4).
     6. Primärt lymfom i centrala nervsystemet eller metastasering av lymfom i centrala nervsystemet.
     7. En historia av psykisk sjukdom eller känslomässig störning bedöms av en forskare eller psykiater (not 5).
  6. Förekomst av sjukdomstransformation (såsom Richters syndrom, prolymfocytisk leukemi, etc.).
  7. Kombinerad användning av läkemedel som orsakar förlängt QT-intervall eller vriden ventrikulär takykardi.
  8. Klinisk allvarlig infektion med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immunbristvirus (HIV) är känt för att vara positivt.
  9. Ihållande diarré (varaktighet ≥14 dagar).
  10. Det finns andra aktiva maligna tumörer som kan störa denna studie.
  11. Allt som avsevärt påverkar parametrarna för farmakokinetiken.
  12. Får för närvarande måttliga och potenta cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhämmare eller induktionsläkemedel (not 6).
  13. Deltar i andra kliniska prövningar.
  14. Alla tillstånd som är instabila eller kan äventyra säkerheten för försökspersoner och deras överensstämmelse med studien.
  15. Forskarna anser att det inte är lämpligt för försökspersoner som behandlas med denna behandling.

Not 1: försökspersoner som började få erytropoietin eller daipoten inom 2 veckor innan de gick in i gruppen kan skrivas in i gruppen.

Not 2: om det används för att behandla andra sjukdomar än lymfom, såsom reumatoid artrit, reumatisk polymyalgi, binjurebarkdysfunktion eller astma, kan försökspersoner få en maximal daglig dos på 10 mg med en stabil dos av prednison.

Not 3: inkluderar något av följande: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) hittad av hjärtradionuklidskanning (multigerad radionuklidangiografi (MUGA)) eller ekokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigerad QT (mellan QTcF) > 450ms (QTcF formel) ; instabil angina pectoris; symptomatisk perikardit; onormal registrering av vänstra kammarväggen i områden med ihållande förhöjda myokardenzymer eller ihållande LVEF-funktionsmätningar under de senaste 6 månaderna av hjärtinfarkt. Har en historia av kongestiv hjärtsvikt (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), har ett register över kardiomyopati.

Anmärkning 4: en detaljerad bedömning av historia och riskfaktorer för hepatit B/C måste utföras på alla försökspersoner under screening. Vid screening av alla försökspersoner med positiv sjukdomshistoria behövdes kvantitativ upptäckt av hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (DNA) och hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) baserat på riskfaktorer och tidigare bekräftelse av hepatit B/C-virusinfektion. Replikation av hepatit B/C-virus inom normalområdet kan inkluderas i denna studie.

Not 5: inklusive medicinska journaler av depressiva episoder, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, självmordsförsök eller självmordstankar, eller tankar på att "omedelbart orsaka andra skada", ångestnivå 3 eller högre, etc.

Not 6: tillåt en kombination av hämmare för svagt CYP3A; en lista över CYP3A4-hämmare eller -inducerare visas i bilaga 2 till studieschemat.