Исследование BEBT-908 на субъектах с распространенными гематологическими опухолями

Критерии включения:

• Фаза повышения дозы:

  1. Возраст ≥ 18 и ≤ 70 лет, как мужчины, так и женщины.
  2. Биопсия тканей, исследование костного мозга и/или гематологическое исследование подтвердили рецидив рефрактерной (примечание 1) злокачественной лимфомы, хронического лимфобластного лейкоза и множественной миеломы. (Примечание 2 и Примечание 3)
  3. С измеримыми поражениями. (Примечание 4)
  4. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
  5. Уровень функции органа должен отвечать следующим требованиям:

Костный мозг:

1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл (если недавние биопсии или мазки костного мозга подтверждают прогрессирование опухоли, этот показатель может быть < 1000/мкл).
2. Гемоглобин (HGB) ≥ 9 г/дл.
3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 1000000/мкл (если недавние биопсии или мазки костного мозга подтверждают прогрессирование опухоли, этот показатель может быть < 1000000/мкл).

Функция печени:

У пациентов с сывороточным билирубином < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или синдромом Жильбера общий билирубин составляет менее 3,0 × ВГН, а прямой билирубин находится в пределах нормы.

Креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или Щелочная фосфатаза (АЛП) ≤ 2,5 × ВГН.

При метастазах в печень уровень АЛТ, АСТ или ЩФ ≤ 5 × ВГН.

6. Небеременные женщины, а также субъекты мужского и женского пола, которые не учитывали фертильность во время и после исследования, или которые сохранили сперму или яйцеклетки in vitro до исследования, или пересмотрели фертильность в соответствии с репродуктивной функцией через 5 лет после окончания исследования. .

7. После всестороннего понимания субъекты были готовы подписать форму информированного согласия.

Примечание 1: рецидив или рефрактерность определяются следующим образом:

Хронический лимфобластный лейкоз: субъекты, которые неэффективны как минимум после двух курсов химиотерапии, а также субъекты, которые не подходят или отказываются от трансплантации. Рецидив: пациент достиг полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) и прогрессирования заболевания (PD) ≥ 6 месяцев спустя. Рефрактерность: неудачное лечение (без полного выздоровления или ПР) или ПД менее чем через 6 месяцев после последней химиотерапии.

Злокачественная лимфома: рефрактерна или рецидивирует как минимум после 2 курсов химиотерапии.

Множественная миелома: рецидив или рефрактерность определяется как рецидив или прогрессирование заболевания после как минимум двух курсов химиотерапии (рефрактерность возникла во время последней химиотерапии или в течение 60 дней после последнего приема лекарства).

Примечание 2: Злокачественная лимфома включает В-клеточную неходжкинскую лимфому, В-клеточную лимфому Ходжкина, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому и так далее.

Примечание 3: Если субъекты могут предоставить результаты анализов, подтверждающие характер заболевания, и исследователи определят, что характер заболевания не изменился, необходимости в повторном обследовании нет.

Примечание 4. У пациентов со злокачественной лимфомой очаги поражения измеряют с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/ПЭТ-КТ. Для оценки лечебного эффекта может быть проведена биопсия или мазок костного мозга.

Для субъектов с множественной миеломой допускается проведение биопсии или мазка костного мозга во время оценки лечебного эффекта.

Для субъектов с хроническим лимфобластным лейкозом допускается проведение биопсии или мазка костного мозга во время оценки лечебного эффекта.

• Фаза увеличения дозы:

  1. После всестороннего понимания субъекты были готовы подписать форму информированного согласия.
  2. Возраст ≥ 18 и ≤ 70 лет, как мужчины, так и женщины.
  3. Биопсия ткани подтвердила рецидив или рефрактерную (примечание 1) неходжкинскую лимфому.
  4. При измеримых поражениях.(Примечание 4)
  5. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
  6. Уровень функции органа должен отвечать следующим требованиям:

Костный мозг:

1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл.
2. Гемоглобин (HGB) ≥ 8 г/дл.
3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 1000000/мкл (если недавние биопсии или мазки костного мозга подтверждают прогрессирование опухоли, этот показатель может быть < 1000000/мкл).

Функция печени:

У пациентов с сывороточным билирубином < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или синдромом Жильбера общий билирубин составляет менее 3,0 × ВГН, а прямой билирубин находится в пределах нормы.

Креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или Щелочная фосфатаза (АЛП) ≤ 2,5 × ВГН.

При метастазах в печень уровень АЛТ, АСТ или ЩФ ≤ 5 × ВГН.

7. Небеременные женщины, а также субъекты мужского и женского пола, которые не учитывали фертильность во время и после исследования, или которые сохранили сперму или яйцеклетки in vitro до исследования, или пересмотрели фертильность в соответствии с репродуктивной функцией через 5 лет после окончания исследования. .

Примечание 1: Рецидив или рефрактерность определяются как рефрактерность или рецидив после как минимум двух курсов химиотерапии.

Примечание 2: Поражения измеряются с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/ПЭТ-КТ. Для оценки лечебного эффекта может быть проведена биопсия или мазок костного мозга.

Критерий исключения:

• Фаза повышения дозы:

  1. Известны тяжелые аллергии на исследуемые препараты или любые их вспомогательные вещества.
  2. Поскольку исследуемые препараты могут обладать генотоксичностью, мутагенностью и тератогенностью, следует исключить следующих субъектов: мужчин и женщин, которые планируют воспроизводить потомство в течение 5 лет без сохранения in vitro спермы или яйцеклеток перед исследованием, если последующие исследования не подтвердят репродуктивную безопасность; беременные или кормящие женщины.

  3. Лечение испытуемых перед испытанием:

     1. Трансплантация костного мозга проводилась в течение 3 месяцев до включения в группу.
     2. Получали ингибирующую костный мозг химиотерапию или биотерапию в течение 3 недель до включения в группу.
     3. Перед включением в группу субъекты получали любые постоянные или периодические низкомолекулярные таргетные препараты (ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) или ингибиторы рапамицина млекопитающих (mTOR) или ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)). Субъекты, находящиеся на этапе увеличения дозы этого исследования, не будут подпадать под критерии исключения этой статьи, если они примут участие в скрининге фазы расширенной группы.
     4. В течение 3 месяцев до включения в группу субъекты получали лучевую терапию, которая влияла на оценку эффективности этого исследования, или местную поддерживающую лучевую терапию, которая влияла на функцию костного мозга субъектов.
     5. Субъекты получали терапию любым гемопоэтическим колониестимулирующим фактором (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF)) в течение 2 недель до включения в группу (примечание 1).
     6. Большая операция была выполнена в течение 14 дней до включения в группу, либо побочные эффекты операции были нестабильными.
     7. Субъекты получали глюкокортикоид преднизолон ежедневно в дозе >10 мг (или эквивалентный препарат) в течение 7 дней до включения в исследование. (Заметка 2)
  4. После предыдущего лечения (химиотерапии или биотерапии) сохранялась стойкая токсичность 2 степени и выше, которая на момент поступления не была стабильной (кроме выпадения волос).

  5. Системы органов испытуемых были следующими:

     1. Сахарный диабет с плохо контролируемым уровнем сахара в крови.
     2. Тяжелое заболевание легких (Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Активное заболевание сердца (примечание 3) (класс III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
     4. Имеет значительную дисфункцию почек или печени.
     5. Плохо контролируемый активный гепатит В или С (примечание 4).
     6. Первичная лимфома центральной нервной системы или метастазы лимфомы центральной нервной системы.
     7. Наличие психического заболевания или эмоционального расстройства в анамнезе оценивается исследователем или психиатром (примечание 5).
  6. Возникновение трансформации заболевания (например, синдрома Рихтера, пролимфоцитарного лейкоза и т. д.).
  7. Совместное применение препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или извитую желудочковую тахикардию.
  8. Клиническая тяжелая инфекция с активным > CTCAE V4.03 Степень 2; Известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является положительным.
  9. Стойкая диарея (продолжительностью ≥ 14 дней).
  10. Существуют и другие активные злокачественные опухоли, которые могут помешать проведению этого исследования.
  11. Все, что существенно влияет на параметры фармакокинетики.
  12. В настоящее время получает умеренные и мощные ингибиторы изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4 или индукционные препараты (примечание 6).
  13. Участвуют в других клинических исследованиях.
  14. Любое состояние, которое нестабильно или может поставить под угрозу безопасность субъектов и их согласие на участие в исследовании.
  15. Исследователи полагают, что он не подходит для субъектов, получающих лечение по этому режиму.

Примечание 1: в группу могут быть зачислены субъекты, начавшие прием эритропоэтина или дайпотена в течение 2 недель до включения в группу.

Примечание 2: при лечении заболеваний, отличных от лимфомы, таких как ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, дисфункция коры надпочечников или астма, субъекты могут получать максимальную суточную дозу 10 мг со стабильной дозой преднизолона.

Примечание 3: включает любые из следующих показателей: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), обнаруженная при радионуклидном сканировании сердца (многорадионуклидная ангиография (MUGA)) или эхокардиографии (ЭКНО) < 45% скорректированный по Фридериции интервал QT (между QTcF) > 450 мс (формула QTcF) ; нестабильная стенокардия; симптоматический перикардит; аномальная запись стенки левого желудочка в областях со стойким повышенным уровнем ферментов миокарда или постоянными измерениями функции ЛЖ в течение последних 6 месяцев инфаркта миокарда. Имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность (класс III-IV функции сердца Нью-Йоркского кардиологического колледжа), кардиомиопатию.

Примечание 4: детальная оценка анамнеза и факторов риска гепатита В/С должна быть проведена у всех субъектов во время скрининга. При скрининге всех субъектов с положительным медицинским анамнезом необходимо было количественное определение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В и рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС) на основании факторов риска и предыдущего подтверждения инфекции вирусом гепатита В/С. Репликация вируса гепатита B/C в пределах нормы может быть включена в это исследование.

Примечание 5: включая медицинские записи о депрессивных эпизодах, биполярном расстройстве (I или II), обсессивно-компульсивном расстройстве, шизофрении, суицидальных попытках или суицидальных мыслях, или мыслях о «немедленном причинении вреда другим», уровне тревоги 3 или выше и т. д.

Примечание 6: допускается комбинация ингибиторов слабого CYP3A; список ингибиторов или индукторов CYP3A4 приведен в Приложении 2 схемы исследования.

• Фаза увеличения дозы:

  1. Известны тяжелые аллергии на исследуемые препараты или любые их вспомогательные вещества.
  2. Поскольку исследуемые препараты могут обладать генотоксичностью, мутагенностью и тератогенностью, следует исключить следующих субъектов: мужчин и женщин, которые планируют воспроизводить потомство в течение 5 лет без сохранения in vitro спермы или яйцеклеток перед исследованием, если последующие исследования не подтвердят репродуктивную безопасность; беременные или кормящие женщины.

  3. Лечение испытуемых перед испытанием:

     1. Перед включением в группу субъекты получали любые постоянные или периодические низкомолекулярные таргетные препараты (ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) или ингибиторы рапамицина млекопитающих (mTOR) или ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)). Субъекты, находящиеся на этапе увеличения дозы этого исследования, не будут подпадать под критерии исключения этой статьи, если они примут участие в скрининге фазы расширенной группы.
     2. Субъекты получали терапию любым гемопоэтическим колониестимулирующим фактором (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF)) в течение 2 недель до включения в группу (примечание 1).
     3. Большая операция была выполнена в течение 14 дней до включения в группу, либо побочные эффекты операции были нестабильными.
     4. Субъекты получали глюкокортикоид преднизолон ежедневно в дозе >10 мг (или эквивалентный препарат) в течение 7 дней до включения в исследование. (Заметка 2)
  4. После предыдущего лечения (химиотерапии или биотерапии) сохранялась стойкая токсичность 2 степени и выше, которая на момент поступления не была стабильной (кроме выпадения волос).

  5. Системы органов испытуемых были следующими:

     1. Сахарный диабет с плохо контролируемым уровнем сахара в крови.
     2. Тяжелое заболевание легких (Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Активное заболевание сердца (примечание 3) (класс III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
     4. Имеет значительную дисфункцию почек или печени.
     5. Плохо контролируемый активный гепатит В или С (примечание 4).
     6. Первичная лимфома центральной нервной системы или метастазы лимфомы центральной нервной системы.
     7. Наличие психического заболевания или эмоционального расстройства в анамнезе оценивается исследователем или психиатром (примечание 5).
  6. Возникновение трансформации заболевания (например, синдрома Рихтера, пролимфоцитарного лейкоза и т. д.).
  7. Совместное применение препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или извитую желудочковую тахикардию.
  8. Клиническая тяжелая инфекция с активным > CTCAE V4.03 Степень 2; Известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является положительным.
  9. Стойкая диарея (продолжительностью ≥14 дней).
  10. Существуют и другие активные злокачественные опухоли, которые могут помешать проведению этого исследования.
  11. Все, что существенно влияет на параметры фармакокинетики.
  12. В настоящее время получает умеренные и мощные ингибиторы изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4 или индукционные препараты (примечание 6).
  13. Участвуют в других клинических исследованиях.
  14. Любое состояние, которое нестабильно или может поставить под угрозу безопасность субъектов и их согласие на участие в исследовании.
  15. Исследователи полагают, что он не подходит для субъектов, получающих лечение по этому режиму.

Примечание 1: в группу могут быть зачислены субъекты, начавшие прием эритропоэтина или дайпотена в течение 2 недель до включения в группу.

Примечание 2: при лечении заболеваний, отличных от лимфомы, таких как ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, дисфункция коры надпочечников или астма, субъекты могут получать максимальную суточную дозу 10 мг со стабильной дозой преднизолона.

Примечание 3: включает любые из следующих показателей: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), обнаруженная при радионуклидном сканировании сердца (многорадионуклидная ангиография (MUGA)) или эхокардиографии (ЭКНО) < 45 % скорректированного по Фридериции QT (между QTcF) > 450 мс (формула QTcF) ; нестабильная стенокардия; симптоматический перикардит; аномальная запись стенки левого желудочка в областях со стойким повышенным уровнем ферментов миокарда или постоянными измерениями функции ЛЖ в течение последних 6 месяцев инфаркта миокарда. Имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность (класс III-IV функции сердца Нью-Йоркского кардиологического колледжа), кардиомиопатию.

Примечание 4: детальная оценка анамнеза и факторов риска гепатита В/С должна быть проведена у всех субъектов во время скрининга. При скрининге всех субъектов с положительным медицинским анамнезом необходимо было количественное определение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В и рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС) на основании факторов риска и предыдущего подтверждения инфекции вирусом гепатита В/С. Репликация вируса гепатита B/C в пределах нормы может быть включена в это исследование.

Примечание 5: включая медицинские записи о депрессивных эпизодах, биполярном расстройстве (I или II), обсессивно-компульсивном расстройстве, шизофрении, суицидальных попытках или суицидальных мыслях, или мыслях о «немедленном причинении вреда другим», уровне тревоги 3 или выше и т. д.

Примечание 6: допускается комбинация ингибиторов слабого CYP3A; список ингибиторов или индукторов CYP3A4 приведен в Приложении 2 схемы исследования.