Studie av BEBT-908 hos personer med avanserte hematologiske svulster

Inklusjonskriterier:

• Doseeskaleringsfase:

  1. Alder ≥ 18 og ≤ 70 år, både menn og kvinner.
  2. Vevsbiopsi, benmargsundersøkelse og/eller hematologisk undersøkelse bekreftet residiverende refraktær (Note 1) malignt lymfom, kronisk lymfoblastisk leukemi og multippelt myelom. （Note 2 og Note 3）
  3. Med målbare lesjoner. (merknad 4)
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤2.
  5. Nivået på organfunksjonen må oppfylle følgende krav:

Beinmarg:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 /μL (hvis nylige benmargsbiopsier eller utstryk viser tumorprogresjon, kan denne indeksen være < 1000/μL).
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Blodplateantall (PLT) ≥ 1000000/μL (hvis nylige benmargsbiopsier eller utstryk viser tumorprogresjon, kan denne indeksen være < 1000000/μL).

Leverfunksjon:

Hos pasienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalverdi (ULN) eller Gilbert syndrom, er total bilirubin mindre enn 3,0 × ULN og direkte bilirubin er innenfor normalområdet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Når det er levermetastaser, ALT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

6. Ikke-gravide kvinner og mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke vurderte fertilitet under og etter forsøket, eller som hadde bevart sæd eller egg in vitro før forsøket, eller revurdert fertilitet i henhold til reproduktiv funksjon 5 år etter slutten av forsøket .

7. Etter en omfattende forståelse var forsøkspersonene villige til å signere skjemaet for informert samtykke.

Merknad 1: tilbakefall eller refraktær er definert som følger:

Kronisk lymfatisk leukemi: forsøkspersoner som er ineffektive etter minst 2 kjemoterapiregimer, og forsøkspersonene er ikke egnet eller nekter å transplantere. Tilbakefall: Pasienten nådde fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR), og progressiv sykdom (PD) ≥ 6 måneder senere. Refraktær: mislykket behandling (uten CR eller PR) eller PD mindre enn 6 måneder etter siste kjemoterapi.

Malignt lymfom: refraktært eller tilbakefall etter minst 2 kjemoterapiregimer.

Multippelt myelom: tilbakefall eller refraktært er definert som tilbakefall eller sykdomsprogresjon etter minst 2 kjemoterapiregimer (refraktært oppstod under siste kjemoterapi eller innen 60 dager etter siste medisinering).

Merknad 2: Malignt lymfom inkluderer B-celle non-Hodgkins lymfom, B-celle Hodgkins lymfom, diffust storcellet B-celle lymfom, T-celle lymfom og så videre.

Merknad 3: Hvis forsøkspersonene kan gi testresultater for å bekrefte sykdommens natur og forskerne fastslår at sykdommens natur ikke har endret seg, er det ikke behov for ny undersøkelse.

Merknad 4: For personer med malignt lymfom måles lesjonene ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) eller positronemisjonstomografi (PET) / PET-CT. Benmargsbiopsi eller utstryk kan utføres for å evaluere kurativ effekt.

For personer med myelomatose kan det aksepteres at benmargsbiopsi eller utstryk kan utføres under evalueringen av den kurative effekten.

For personer med kronisk lymfatisk leukemi kan det aksepteres at benmargsbiopsi eller utstryk kan utføres under evalueringen av den kurative effekten.

• Doseutvidelsesfase:

  1. Etter en omfattende forståelse var forsøkspersonene villige til å signere skjemaet for informert samtykke.
  2. Alder ≥ 18 og ≤ 70 år, både menn og kvinner.
  3. Vevsbiopsi bekreftet som tilbakefall eller refraktær (note 1) non-Hodgkins lymfom.
  4. Med målbare lesjoner .(Merk 4)
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤2.
  6. Nivået på organfunksjonen må oppfylle følgende krav:

Beinmarg:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Blodplateantall (PLT) ≥ 1000000/μL (hvis nylige benmargsbiopsier eller utstryk viser tumorprogresjon, kan denne indeksen være < 1000000/μL).

Leverfunksjon:

Hos pasienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalverdi (ULN) eller Gilbert syndrom, er total bilirubin mindre enn 3,0 × ULN og direkte bilirubin er innenfor normalområdet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Når det er levermetastaser, ALT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

7. Ikke-gravide kvinner og mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke vurderte fertilitet under og etter forsøket, eller som hadde bevart sæd eller egg in vitro før forsøket, eller revurdert fertilitet i henhold til reproduktiv funksjon 5 år etter slutten av forsøket .

Merknad 1: tilbakefall eller refraktær er definert som refraktær eller tilbakefall etter minst 2 kjemoterapiregimer.

Merknad 2: Lesjonene måles ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) eller positronemisjonstomografi (PET) / PET-CT. Benmargsbiopsi eller utstryk kan utføres for å evaluere kurativ effekt.

Ekskluderingskriterier:

• Doseeskaleringsfase:

  1. Alvorlige allergier mot forskningsmedisiner eller noen av deres hjelpestoffer er kjent.
  2. Fordi forskningsmedikamentene kan ha genotoksisitet, mutagenisitet og teratogenisitet, bør følgende personer utelukkes: menn og kvinner som planlegger å reprodusere innen 5 år uten in vitro-konservering av sæd eller egg før forsøket, med mindre oppfølgingsstudier bekrefter reproduksjonssikkerhet; gravide eller ammende kvinner.

  3. Behandlingen av forsøkspersonene før rettssaken:

     1. Benmargstransplantasjon ble utført innen 3 måneder før gruppen ble registrert.
     2. Fikk benmargshemmende kjemoterapi eller bioterapi innen 3 uker før innmelding av gruppen.
     3. Før de meldte seg inn i gruppen, hadde forsøkspersonene blitt behandlet med vedvarende eller intermitterende små molekylært målrettede legemidler (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-hemmere eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-hemmere eller Histone Deacetylase (HDAC)-hemmere). Forsøkspersoner i doseøkende fase av denne studien vil ikke være underlagt eksklusjonskriteriene i denne artikkelen hvis de deltar i den utvidede gruppefasescreeningen.
     4. Innen 3 måneder før de ble registrert i gruppen, mottok forsøkspersoner strålebehandling som påvirket effektevalueringen av denne studien, eller lokal støttende strålebehandling som påvirket benmargsfunksjonen til forsøkspersonene.
     5. Forsøkspersonene fikk hematopoetisk kolonistimulerende faktorterapi (som granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) innen 2 uker før de ble registrert i gruppen (note 1).
     6. Større operasjon ble utført innen 14 dager før innrullering av gruppen, eller bivirkningene av operasjonen var ikke stabile.
     7. Pasienter fikk glukokortikoidprednison daglig >10 mg (eller tilsvarende medikament) behandling innen 7 dager før innmelding. (Notat 2)
  4. Etter forrige behandling (kjemoterapi eller bioterapi) var det vedvarende toksisitet av grad 2 eller høyere, som ikke var stabil ved innleggelsestidspunktet (unntatt hårtap).

  5. Organsystemene til fagene var som følger:

     1. Diabetes mellitus med dårlig kontrollert blodsukker.
     2. Alvorlig lungesykdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktiv hjertesykdom (Note 3) (New York Heart Association grad III og IV).
     4. Har betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
     5. Dårlig kontrollert aktiv hepatitt B eller C sykdom (note 4).
     6. Primært sentralnervesystem lymfom eller metastase av sentralnervesystem lymfom.
     7. En historie med psykisk sykdom eller følelsesmessig lidelse bedømmes av en forsker eller psykiater (note 5).
  6. Forekomst av sykdomstransformasjon (som Richters syndrom, prolymfocytisk leukemi, etc.).
  7. Kombinert bruk av legemidler som forårsaker forlenget QT-intervall eller vridd ventrikkeltakykardi.
  8. Klinisk alvorlig infeksjon med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immunsviktvirus (HIV) er kjent for å være positivt.
  9. Vedvarende diaré (varighet ≥ 14 dager).
  10. Det er andre aktive ondartede svulster som kan forstyrre denne studien.
  11. Alt som påvirker parametrene for farmakokinetikk betydelig.
  12. Mottar for tiden moderate og potente cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhemmere eller induksjonsmedisiner (note 6).
  13. Deltar i andre kliniske studier.
  14. Enhver tilstand som er ustabil eller kan sette sikkerheten til forsøkspersoner og deres overholdelse av studien i fare.
  15. Forskerne mener at det ikke er egnet for forsøkspersoner som behandles med dette regimet.

Merknad 1: forsøkspersoner som begynte å få erytropoietin eller daipoten innen 2 uker før de kom inn i gruppen, kan meldes inn i gruppen.

Merknad 2: hvis det brukes til å behandle andre sykdommer enn lymfom, slik som revmatoid artritt, revmatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunksjon eller astma, kan forsøkspersoner få en maksimal daglig dose på 10 mg med en stabil dose prednison.

Merknad 3: inkluderer en av følgende: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) funnet ved kardial radionuklidskanning (Multigert Radionuklid Angiografi (MUGA)) eller ekkokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigert QT (mellom QTcF) > 450ms (QTcF formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk perikarditt; unormal registrering av venstre ventrikkelvegg i områder med vedvarende forhøyede myokardenzymer eller vedvarende LVEF-funksjonsmålinger de siste 6 månedene med hjerteinfarkt. Har en historie med kongestiv hjertesvikt (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), har registrert kardiomyopati.

Merknad 4: En detaljert vurdering av historien og risikofaktorene for hepatitt B/C må utføres på alle forsøkspersoner under screening. Ved screening av alle personer med positiv sykehistorie var det nødvendig med kvantitativ påvisning av hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (DNA) og hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) basert på risikofaktorer og tidligere bekreftelse av hepatitt B/C-virusinfeksjon. Hepatitt B/C-virusreplikasjon innenfor normalområdet kan inkluderes i denne studien.

Merknad 5: inkludert medisinske journaler om depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller tanker om å "skade andre umiddelbart", angstnivå 3 eller høyere, etc.

Merknad 6: tillat en kombinasjon av inhibitorer for svak CYP3A; en liste over CYP3A4-hemmere eller -induktorer er vist i vedlegg 2 til studieskjemaet.

• Doseutvidelsesfase:

  1. Alvorlige allergier mot forskningsmedisiner eller noen av deres hjelpestoffer er kjent.
  2. Fordi forskningsmedikamentene kan ha genotoksisitet, mutagenisitet og teratogenisitet, bør følgende personer utelukkes: menn og kvinner som planlegger å reprodusere innen 5 år uten in vitro-konservering av sæd eller egg før forsøket, med mindre oppfølgingsstudier bekrefter reproduksjonssikkerhet; gravide eller ammende kvinner.

  3. Behandlingen av forsøkspersonene før rettssaken:

     1. Før de meldte seg inn i gruppen, hadde forsøkspersonene blitt behandlet med vedvarende eller intermitterende små molekylært målrettede legemidler (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-hemmere eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-hemmere eller Histone Deacetylase (HDAC)-hemmere). Forsøkspersoner i doseøkende fase av denne studien vil ikke være underlagt eksklusjonskriteriene i denne artikkelen hvis de deltar i den utvidede gruppefasescreeningen.
     2. Forsøkspersonene fikk hematopoetisk kolonistimulerende faktorterapi (som granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) innen 2 uker før de ble registrert i gruppen (note 1).
     3. Større operasjon ble utført innen 14 dager før innrullering av gruppen, eller bivirkningene av operasjonen var ikke stabile.
     4. Pasienter fikk glukokortikoidprednison daglig >10 mg (eller tilsvarende medikament) behandling innen 7 dager før innmelding. (Notat 2)
  4. Etter forrige behandling (kjemoterapi eller bioterapi) var det vedvarende toksisitet av grad 2 eller høyere, som ikke var stabil ved innleggelsestidspunktet (unntatt hårtap).

  5. Organsystemene til fagene var som følger:

     1. Diabetes mellitus med dårlig kontrollert blodsukker.
     2. Alvorlig lungesykdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktiv hjertesykdom (Note 3) (New York Heart Association grad III og IV).
     4. Har betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
     5. Dårlig kontrollert aktiv hepatitt B eller C sykdom (note 4).
     6. Primært sentralnervesystem lymfom eller metastase av sentralnervesystem lymfom.
     7. En historie med psykisk sykdom eller følelsesmessig lidelse bedømmes av en forsker eller psykiater (note 5).
  6. Forekomst av sykdomstransformasjon (som Richters syndrom, prolymfocytisk leukemi, etc.).
  7. Kombinert bruk av legemidler som forårsaker forlenget QT-intervall eller vridd ventrikkeltakykardi.
  8. Klinisk alvorlig infeksjon med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immunsviktvirus (HIV) er kjent for å være positivt.
  9. Vedvarende diaré (varighet ≥14 dager).
  10. Det er andre aktive ondartede svulster som kan forstyrre denne studien.
  11. Alt som påvirker parametrene for farmakokinetikk betydelig.
  12. Mottar for tiden moderate og potente cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhemmere eller induksjonsmedisiner (note 6).
  13. Deltar i andre kliniske studier.
  14. Enhver tilstand som er ustabil eller kan sette sikkerheten til forsøkspersoner og deres overholdelse av studien i fare.
  15. Forskerne mener at det ikke er egnet for forsøkspersoner som behandles med dette regimet.

Merknad 1: forsøkspersoner som begynte å få erytropoietin eller daipoten innen 2 uker før de kom inn i gruppen, kan meldes inn i gruppen.

Merknad 2: hvis det brukes til å behandle andre sykdommer enn lymfom, slik som revmatoid artritt, revmatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunksjon eller astma, kan forsøkspersoner få en maksimal daglig dose på 10 mg med en stabil dose prednison.

Merknad 3: inkluderer ett av følgende: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) funnet ved kardial radionuklidskanning (Multigert Radionuklid Angiografi (MUGA)) eller ekkokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigert QT (mellom QTcF) > 450ms (QTcF formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk perikarditt; unormal registrering av venstre ventrikkelvegg i områder med vedvarende forhøyede myokardenzymer eller vedvarende LVEF-funksjonsmålinger de siste 6 månedene med hjerteinfarkt. Har en historie med kongestiv hjertesvikt (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), har registrert kardiomyopati.

Merknad 4: En detaljert vurdering av historien og risikofaktorene for hepatitt B/C må utføres på alle forsøkspersoner under screening. Ved screening av alle personer med positiv sykehistorie var det nødvendig med kvantitativ påvisning av hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (DNA) og hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) basert på risikofaktorer og tidligere bekreftelse av hepatitt B/C-virusinfeksjon. Hepatitt B/C-virusreplikasjon innenfor normalområdet kan inkluderes i denne studien.

Merknad 5: inkludert medisinske journaler om depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller tanker om å "skade andre umiddelbart", angstnivå 3 eller høyere, etc.

Merknad 6: tillat en kombinasjon av inhibitorer for svak CYP3A; en liste over CYP3A4-hemmere eller -induktorer er vist i vedlegg 2 til studieskjemaet.