Untersuchung von BEBT-908 bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Dosissteigerungsphase:

  1. Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
  2. Eine Gewebebiopsie, eine Knochenmarksuntersuchung und/oder eine hämatologische Untersuchung bestätigten ein rezidiviertes refraktäres (Anmerkung 1) malignes Lymphom, chronische lymphoblastische Leukämie und multiples Myelom. (Anmerkung 2 und Anmerkung 3)
  3. Mit messbaren Läsionen. (Anmerkung 4)
  4. Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  5. Das Niveau der Organfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen:

Knochenmark:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL (wenn aktuelle Knochenmarksbiopsien oder -abstriche eine Tumorprogression belegen, kann dieser Index < 1000/μL sein).
2. Hämoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 1.000.000/μL (wenn aktuelle Knochenmarksbiopsien oder -abstriche eine Tumorprogression belegen, kann dieser Index < 1.000.000/μL sein).

Leberfunktion:

Bei Patienten mit Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gilbert-Syndrom beträgt das Gesamtbilirubin weniger als 3,0 × ULN und das direkte Bilirubin liegt im Normbereich.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Bei Lebermetastasen: ALT, AST oder ALP ≤ 5 × ULN.

6. Nicht schwangere Frauen sowie männliche und weibliche Probanden, die während und nach dem Versuch keine Fruchtbarkeit berücksichtigten oder die vor dem Versuch Spermien oder Eizellen in vitro konserviert hatten oder die Fruchtbarkeit 5 Jahre nach Ende des Versuchs anhand der Fortpflanzungsfunktion erneut überprüften .

7. Nach einem umfassenden Verständnis waren die Probanden bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Anmerkung 1: Rückfall oder refraktär sind wie folgt definiert:

Chronische lymphatische Leukämie: Probanden, die nach mindestens zwei Chemotherapien wirkungslos sind und die für eine Transplantation nicht geeignet sind oder diese ablehnen. Rückfall: Der Patient erreichte ≥ 6 Monate später ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) und eine fortschreitende Erkrankung (PD). Refraktär: fehlgeschlagene Behandlung (ohne CR oder PR) oder PD weniger als 6 Monate nach der letzten Chemotherapie.

Malignes Lymphom: refraktär oder Rückfall nach mindestens 2 Chemotherapien.

Multiples Myelom: Rückfall oder refraktär ist definiert als Rückfall oder Krankheitsprogression nach mindestens 2 Chemotherapie-Regimen (refraktär trat während der letzten Chemotherapie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Medikation auf).

Hinweis 2: Zu den malignen Lymphomen gehören B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, B-Zell-Hodgkin-Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom usw.

Hinweis 3: Wenn die Probanden Testergebnisse zur Bestätigung der Art der Krankheit vorlegen können und die Forscher feststellen, dass sich die Art der Krankheit nicht verändert hat, besteht keine Notwendigkeit für eine erneute Untersuchung.

Hinweis 4: Bei Patienten mit malignem Lymphom werden die Läsionen mittels Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronenemissionstomographie (PET)/PET-CT gemessen. Zur Beurteilung der heilenden Wirkung kann eine Knochenmarkbiopsie oder ein Abstrich durchgeführt werden.

Bei Patienten mit multiplem Myelom kann es akzeptiert werden, dass im Rahmen der Beurteilung der heilenden Wirkung eine Knochenmarkbiopsie oder ein Abstrich durchgeführt wird.

Bei Patienten mit chronischer lymphoblastischer Leukämie kann im Rahmen der Beurteilung der Heilwirkung eine Knochenmarkbiopsie oder ein Abstrich durchgeführt werden.

• Dosiserweiterungsphase:

  1. Nach einem umfassenden Verständnis waren die Probanden bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
  2. Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
  3. Eine Gewebebiopsie bestätigte einen Rückfall oder ein refraktäres (Anmerkung 1) Non-Hodgkin-Lymphom.
  4. Mit messbaren Läsionen. (Hinweis 4)
  5. Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Das Niveau der Organfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen:

Knochenmark:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL.
2. Hämoglobin (HGB) ≥ 8 g/dl.
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 1.000.000/μL (wenn aktuelle Knochenmarksbiopsien oder -abstriche eine Tumorprogression belegen, kann dieser Index < 1.000.000/μL sein).

Leberfunktion:

Bei Patienten mit Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gilbert-Syndrom beträgt das Gesamtbilirubin weniger als 3,0 × ULN und das direkte Bilirubin liegt im Normbereich.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Bei Lebermetastasen: ALT, AST oder ALP ≤ 5 × ULN.

7. Nicht schwangere Frauen sowie männliche und weibliche Probanden, die während und nach dem Versuch keine Fruchtbarkeit berücksichtigten oder die vor dem Versuch Spermien oder Eizellen in vitro konserviert hatten oder die Fruchtbarkeit 5 Jahre nach Ende des Versuchs anhand der Fortpflanzungsfunktion erneut überprüften .

Anmerkung 1: Rückfall oder refraktär ist definiert als refraktär oder Rückfall nach mindestens 2 Chemotherapie-Regimen.

Hinweis 2: Die Läsionen werden mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronenemissionstomographie (PET) / PET-CT gemessen. Zur Beurteilung der heilenden Wirkung kann eine Knochenmarkbiopsie oder ein Abstrich durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

• Dosissteigerungsphase:

  1. Es sind schwere Allergien gegen Forschungsmedikamente oder deren Hilfsstoffe bekannt.
  2. Da die Forschungsmedikamente Genotoxizität, Mutagenität und Teratogenität aufweisen können, sollten die folgenden Probanden ausgeschlossen werden: Männer und Frauen, die eine Fortpflanzung innerhalb von 5 Jahren ohne In-vitro-Konservierung von Spermien oder Eizellen vor dem Versuch planen, es sei denn, Folgestudien bestätigen die Reproduktionssicherheit; schwangere oder stillende Frauen.

  3. Die Behandlung der Probanden vor dem Prozess:

     1. Die Knochenmarktransplantation wurde innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme der Gruppe durchgeführt.
     2. Erhielt innerhalb von 3 Wochen vor Aufnahme in die Gruppe eine knochenmarkhemmende Chemotherapie oder Biotherapie.
     3. Vor der Aufnahme in die Gruppe wurden die Probanden mit anhaltenden oder intermittierenden niedermolekularen zielgerichteten Arzneimitteln (Phosphoinositide-3-Kinase-Inhibitoren (PI3K) oder Mammalian Target of Rapamycin-Inhibitoren (mTOR) oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC) behandelt. Probanden in der Dosiserhöhungsphase dieser Studie unterliegen nicht den Ausschlusskriterien dieses Artikels, wenn sie am erweiterten Gruppenphasen-Screening teilnehmen.
     4. Innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme in die Gruppe erhielten die Probanden eine Strahlentherapie, die sich auf die Wirksamkeitsbewertung dieser Studie auswirkte, oder eine lokale unterstützende Strahlentherapie, die die Knochenmarksfunktion der Probanden beeinträchtigte.
     5. Die Probanden erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Gruppe eine Therapie mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) (Anmerkung 1).
     6. Eine größere Operation wurde innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme in die Gruppe durchgeführt oder die Nebenwirkungen der Operation waren nicht stabil.
     7. Die Probanden erhielten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung täglich eine Behandlung mit Glukokortikoid Prednison > 10 mg (oder einem gleichwertigen Arzneimittel). (Anmerkung 2)
  4. Nach der vorherigen Behandlung (Chemotherapie oder Biotherapie) bestand eine anhaltende Toxizität vom Grad 2 oder höher, die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht stabil war (außer Haarausfall).

  5. Die Organsysteme der Probanden waren wie folgt:

     1. Diabetes mellitus mit schlecht eingestelltem Blutzucker.
     2. Schwere Lungenerkrankung (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktive Herzerkrankung (Anmerkung 3) (Grad III und IV der New York Heart Association).
     4. Hat eine erhebliche Nieren- oder Leberfunktionsstörung.
     5. Schlecht kontrollierte aktive Hepatitis B- oder C-Erkrankung (Anmerkung 4).
     6. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems oder Metastasierung eines Lymphoms des Zentralnervensystems.
     7. Eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen oder emotionalen Störungen wird von einem Forscher oder Psychiater beurteilt (Anmerkung 5).
  6. Auftreten einer Krankheitstransformation (wie Richter-Syndrom, prolymphozytäre Leukämie usw.).
  7. Kombinierter Gebrauch von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder eine ventrikuläre Tachykardie verursachen.
  8. Klinisch schwere Infektion mit aktivem > CTCAE V4.03 Grad 2; Es ist bekannt, dass das humane Immundefizienzvirus (HIV) positiv ist.
  9. Anhaltender Durchfall (Dauer ≥ 14 Tage).
  10. Es gibt andere aktive bösartige Tumoren, die diese Studie beeinträchtigen könnten.
  11. Alles, was die Parameter der Pharmakokinetik erheblich beeinflusst.
  12. Sie erhalten derzeit mittelstarke und starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Isozym-Inhibitoren oder Induktionsmedikamente (Anmerkung 6).
  13. Nehmen Sie an anderen klinischen Studien teil.
  14. Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit der Probanden und deren Einhaltung der Studie gefährden könnte.
  15. Die Forscher glauben, dass es für Personen, die mit diesem Regime behandelt werden, nicht geeignet ist.

Hinweis 1: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Gruppe mit der Einnahme von Erythropoietin oder Daipoten begonnen haben, können in die Gruppe aufgenommen werden.

Hinweis 2: Bei der Behandlung von anderen Krankheiten als Lymphomen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatischer Polymyalgie, Nebennierenrindenfunktionsstörung oder Asthma, können Probanden eine maximale Tagesdosis von 10 mg mit einer stabilen Prednisondosis erhalten.

Hinweis 3: umfasst Folgendes: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), gefunden durch kardiales Radionuklid-Scanning (Multigated Radionuklide Angiographie (MUGA)) oder Echokardiographie (ECHO) < 45 % Fridericia-korrigiertes QT (zwischen QTcF) > 450 ms (QTcF-Formel) ; instabile Angina pectoris; symptomatische Perikarditis; abnormale Aufzeichnung der linken Ventrikelwand in Bereichen mit anhaltend erhöhten Myokardenzymen oder anhaltenden LVEF-Funktionsmessungen in den letzten 6 Monaten des Myokardinfarkts. Hat eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (Kardiologieklassifikation III-IV des New York College of Cardiology), hat eine Vorgeschichte von Kardiomyopathie.

Hinweis 4: Während des Screenings muss bei allen Probanden eine detaillierte Beurteilung der Vorgeschichte und der Risikofaktoren von Hepatitis B/C durchgeführt werden. Beim Screening aller Probanden mit positiver Krankengeschichte war ein quantitativer Nachweis der Desoxyribonukleinsäure (DNA) des Hepatitis-B-Virus (DNA) und der Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) auf der Grundlage von Risikofaktoren und einer vorherigen Bestätigung einer Hepatitis-B/C-Virusinfektion erforderlich. Die Replikation des Hepatitis-B/C-Virus im normalen Bereich kann in diese Studie einbezogen werden.

Anmerkung 5: Einschließlich medizinischer Aufzeichnungen über depressive Episoden, bipolare Störungen (I oder II), Zwangsstörungen, Schizophrenie, Selbstmordversuche oder Selbstmordgedanken oder Gedanken, „anderen sofort Schaden zuzufügen“, Angststufe 3 oder höher usw.

Hinweis 6: Erlauben Sie eine Kombination von Inhibitoren für schwaches CYP3A. Eine Liste der CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist in Anhang 2 des Studienschemas aufgeführt.

• Dosiserweiterungsphase:

  1. Es sind schwere Allergien gegen Forschungsmedikamente oder deren Hilfsstoffe bekannt.
  2. Da die Forschungsmedikamente Genotoxizität, Mutagenität und Teratogenität aufweisen können, sollten die folgenden Probanden ausgeschlossen werden: Männer und Frauen, die eine Fortpflanzung innerhalb von 5 Jahren ohne In-vitro-Konservierung von Spermien oder Eizellen vor dem Versuch planen, es sei denn, Folgestudien bestätigen die Reproduktionssicherheit; schwangere oder stillende Frauen.

  3. Die Behandlung der Probanden vor dem Prozess:

     1. Vor der Aufnahme in die Gruppe wurden die Probanden mit anhaltenden oder intermittierenden niedermolekularen zielgerichteten Arzneimitteln (Phosphoinositide-3-Kinase-Inhibitoren (PI3K) oder Mammalian Target of Rapamycin-Inhibitoren (mTOR) oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC) behandelt. Probanden in der Dosiserhöhungsphase dieser Studie unterliegen nicht den Ausschlusskriterien dieses Artikels, wenn sie am erweiterten Gruppenphasen-Screening teilnehmen.
     2. Die Probanden erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Gruppe eine Therapie mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) (Anmerkung 1).
     3. Eine größere Operation wurde innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme in die Gruppe durchgeführt oder die Nebenwirkungen der Operation waren nicht stabil.
     4. Die Probanden erhielten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung täglich eine Behandlung mit Glukokortikoid Prednison > 10 mg (oder einem gleichwertigen Arzneimittel). (Anmerkung 2)
  4. Nach der vorherigen Behandlung (Chemotherapie oder Biotherapie) bestand eine anhaltende Toxizität vom Grad 2 oder höher, die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht stabil war (außer Haarausfall).

  5. Die Organsysteme der Probanden waren wie folgt:

     1. Diabetes mellitus mit schlecht eingestelltem Blutzucker.
     2. Schwere Lungenerkrankung (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktive Herzerkrankung (Anmerkung 3) (Grad III und IV der New York Heart Association).
     4. Hat eine erhebliche Nieren- oder Leberfunktionsstörung.
     5. Schlecht kontrollierte aktive Hepatitis B- oder C-Erkrankung (Anmerkung 4).
     6. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems oder Metastasierung eines Lymphoms des Zentralnervensystems.
     7. Eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen oder emotionalen Störungen wird von einem Forscher oder Psychiater beurteilt (Anmerkung 5).
  6. Auftreten einer Krankheitstransformation (wie Richter-Syndrom, prolymphozytäre Leukämie usw.).
  7. Kombinierter Gebrauch von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder eine ventrikuläre Tachykardie verursachen.
  8. Klinisch schwere Infektion mit aktivem > CTCAE V4.03 Grad 2; Es ist bekannt, dass das humane Immundefizienzvirus (HIV) positiv ist.
  9. Anhaltender Durchfall (Dauer ≥14 Tage).
  10. Es gibt andere aktive bösartige Tumoren, die diese Studie beeinträchtigen könnten.
  11. Alles, was die Parameter der Pharmakokinetik erheblich beeinflusst.
  12. Sie erhalten derzeit mittelstarke und starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Isozym-Inhibitoren oder Induktionsmedikamente (Anmerkung 6).
  13. Nehmen Sie an anderen klinischen Studien teil.
  14. Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit der Probanden und deren Einhaltung der Studie gefährden könnte.
  15. Die Forscher glauben, dass es für Personen, die mit diesem Regime behandelt werden, nicht geeignet ist.

Hinweis 1: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Gruppe mit der Einnahme von Erythropoietin oder Daipoten begonnen haben, können in die Gruppe aufgenommen werden.

Hinweis 2: Bei der Behandlung von anderen Krankheiten als Lymphomen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatischer Polymyalgie, Nebennierenrindenfunktionsstörung oder Asthma, können Probanden eine maximale Tagesdosis von 10 mg mit einer stabilen Prednisondosis erhalten.

Hinweis 3: umfasst Folgendes: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), gefunden durch kardiales Radionuklid-Scanning (Multigated Radionuklide Angiographie (MUGA)) oder Echokardiographie (ECHO) < 45 % Fridericia-korrigiertes QT (zwischen QTcF) > 450 ms (QTcF-Formel) ; instabile Angina pectoris; symptomatische Perikarditis; abnormale Aufzeichnung der linken Ventrikelwand in Bereichen mit anhaltend erhöhten Myokardenzymen oder anhaltenden LVEF-Funktionsmessungen in den letzten 6 Monaten des Myokardinfarkts. Hat eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (Kardiologieklassifikation III-IV des New York College of Cardiology), hat eine Vorgeschichte von Kardiomyopathie.

Hinweis 4: Während des Screenings muss bei allen Probanden eine detaillierte Beurteilung der Vorgeschichte und der Risikofaktoren von Hepatitis B/C durchgeführt werden. Beim Screening aller Probanden mit positiver Krankengeschichte war ein quantitativer Nachweis der Desoxyribonukleinsäure (DNA) des Hepatitis-B-Virus (DNA) und der Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) auf der Grundlage von Risikofaktoren und einer vorherigen Bestätigung einer Hepatitis-B/C-Virusinfektion erforderlich. Die Replikation des Hepatitis-B/C-Virus im normalen Bereich kann in diese Studie einbezogen werden.

Anmerkung 5: Einschließlich medizinischer Aufzeichnungen über depressive Episoden, bipolare Störungen (I oder II), Zwangsstörungen, Schizophrenie, Selbstmordversuche oder Selbstmordgedanken oder Gedanken, „anderen sofort Schaden zuzufügen“, Angststufe 3 oder höher usw.

Hinweis 6: Erlauben Sie eine Kombination von Inhibitoren für schwaches CYP3A. Eine Liste der CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist in Anhang 2 des Studienschemas aufgeführt.