Undersøgelse af BEBT-908 i forsøgspersoner med avancerede hæmatologiske tumorer

Inklusionskriterier:

• Dosiseskaleringsfase:

  1. Alder ≥ 18 og ≤ 70 år, både mænd og kvinder.
  2. Vævsbiopsi, knoglemarvsundersøgelse og/eller hæmatologisk undersøgelse bekræftede recidiverende refraktær （Note 1） malignt lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi og myelomatose. (Note 2 og Note 3)
  3. Med målbare læsioner. (Note 4)
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤2.
  5. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav:

Knoglemarv:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/μL (hvis nylige knoglemarvsbiopsier eller udstrygninger viser tumorprogression, kan dette indeks være < 1000/μL).
2. Hæmoglobin (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Blodpladetal (PLT) ≥ 1000000/μL (hvis nylige knoglemarvsbiopsier eller udstrygninger viser tumorprogression, kan dette indeks være < 1000000/μL).

Leverfunktion:

Hos patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal værdi (ULN) eller Gilberts syndrom er den totale bilirubin mindre end 3,0 × ULN, og direkte bilirubin er inden for normalområdet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST) eller alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Når der er levermetastaser, ALT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

6. Ikke-gravide kvinder og mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der ikke overvejede fertilitet under og efter forsøget, eller som havde bevaret sæd eller æg in vitro før forsøget, eller genovervejede fertilitet i henhold til reproduktiv funktion 5 år efter afslutningen af ​​forsøget .

7. Efter en omfattende forståelse var forsøgspersonerne villige til at underskrive den informerede samtykkeerklæring.

Note 1: tilbagefald eller refraktær er defineret som følger:

Kronisk lymfatisk leukæmi: forsøgspersoner, der er ineffektive efter mindst 2 kemoterapiregimer, og forsøgspersonerne er ikke egnede eller nægter at transplantere. Tilbagefald: Patienten nåede fuldstændig respons (CR) eller delvis respons (PR) og progressiv sygdom (PD) ≥ 6 måneder senere. Refraktær: mislykket behandling (uden CR eller PR) eller PD mindre end 6 måneder efter sidste kemoterapi.

Malignt lymfom: refraktært eller tilbagefald efter mindst 2 kemoterapiregimer.

Myelomatose: tilbagefald eller refraktær er defineret som tilbagefald eller sygdomsprogression efter mindst 2 kemoterapiregimer (refraktært opstod under den sidste kemoterapi eller inden for 60 dage efter den sidste medicin).

Note 2: Malignt lymfom omfatter B-celle non-Hodgkins lymfom, B-celle Hodgkins lymfom, diffust storcellet B-celle lymfom, T-celle lymfom og så videre.

Note 3: Hvis forsøgspersonerne kan give testresultater for at bekræfte sygdommens art, og forskerne fastslår, at sygdommens art ikke har ændret sig, er der ikke behov for ny undersøgelse.

Note 4: For forsøgspersoner med malignt lymfom måles læsionerne ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller positronemissionstomografi (PET)/PET-CT. Knoglemarvsbiopsi eller udstrygning kan udføres i evalueringen af ​​helbredende effekt.

For forsøgspersoner med myelomatose kan det accepteres, at knoglemarvsbiopsi eller smear kan udføres under evalueringen af ​​den helbredende effekt.

For personer med kronisk lymfatisk leukæmi kan det accepteres, at knoglemarvsbiopsi eller smear kan udføres under evalueringen af ​​den helbredende effekt.

• Dosisudvidelsesfase:

  1. Efter en omfattende forståelse var forsøgspersonerne villige til at underskrive den informerede samtykkeerklæring.
  2. Alder ≥ 18 og ≤ 70 år, både mænd og kvinder.
  3. Vævsbiopsi bekræftet som tilbagefald eller refraktær (note 1) non-Hodgkins lymfom.
  4. Med målbare læsioner.(Bemærk 4)
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤2.
  6. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav:

Knoglemarv:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hæmoglobin (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Blodpladetal (PLT) ≥ 1000000/μL (hvis nylige knoglemarvsbiopsier eller udstrygninger viser tumorprogression, kan dette indeks være < 1000000/μL).

Leverfunktion:

Hos patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal værdi (ULN) eller Gilberts syndrom er den totale bilirubin mindre end 3,0 × ULN, og direkte bilirubin er inden for normalområdet.

Serumkreatinin < 1,5×ULN; Alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST) eller alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Når der er levermetastaser, ALT, ASAT eller ALP ≤ 5 × ULN.

7. Ikke-gravide kvinder og mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der ikke overvejede fertilitet under og efter forsøget, eller som havde bevaret sæd eller æg in vitro før forsøget, eller genovervejede fertilitet i henhold til reproduktiv funktion 5 år efter afslutningen af ​​forsøget .

Note 1: tilbagefald eller refraktær er defineret som refraktær eller tilbagefald efter mindst 2 kemoterapiregimer.

Note 2: Læsionerne måles ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller positronemissionstomografi (PET)/PET-CT. Knoglemarvsbiopsi eller udstrygning kan udføres i evalueringen af ​​helbredende effekt.

Ekskluderingskriterier:

• Dosiseskaleringsfase:

  1. Alvorlige allergier over for forskningsmedicin eller nogen af ​​deres hjælpestoffer er kendt.
  2. Da forskningslægemidlerne kan have genotoksicitet, mutagenicitet og teratogenicitet, bør følgende forsøgspersoner udelukkes: mænd og kvinder, der planlægger at formere sig inden for 5 år uden in vitro-konservering af sæd eller æg før forsøget, medmindre opfølgende undersøgelser bekræfter reproduktionssikkerhed; gravide eller ammende kvinder.

  3. Behandlingen af ​​forsøgspersonerne før forsøget:

     1. Knoglemarvstransplantation blev udført inden for 3 måneder før indskrivning af gruppen.
     2. Modtog knoglemarvsinhiberende kemoterapi eller bioterapi inden for 3 uger før indskrivning af gruppen.
     3. Før de indrullerede gruppen, var forsøgspersonerne blevet behandlet med vedvarende eller intermitterende små molekylære målrettede lægemidler (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) hæmmere eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) hæmmere eller Histon Deacetylase (HDAC) hæmmere). Forsøgspersoner i denne undersøgelses dosisforøgende fase vil ikke være underlagt eksklusionskriterierne i denne artikel, hvis de deltager i den udvidede gruppefasescreening.
     4. Inden for 3 måneder før indskrivning af gruppen modtog forsøgspersoner strålebehandling, der påvirkede effektivitetsevalueringen af ​​denne undersøgelse, eller lokal understøttende strålebehandling, der påvirkede forsøgspersonernes knoglemarvsfunktion.
     5. Forsøgspersoner modtog enhver hæmatopoietisk kolonistimulerende faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerende faktor （G-CSF）, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor（GM-CSF）) inden for 2 uger før tilmelding til gruppen (note 1).
     6. Større operation blev udført inden for 14 dage før indskrivning af gruppen, eller bivirkningerne af operationen var ikke stabile.
     7. Forsøgspersonerne modtog glukokortikoid prednison daglig >10 mg (eller tilsvarende lægemiddel) behandling inden for 7 dage før indskrivning. (Note 2)
  4. Efter den tidligere behandling (kemoterapi eller bioterapi) var der vedvarende toksicitet af grad 2 eller derover, som ikke var stabil på indlæggelsestidspunktet (undtagen hårtab).

  5. Organsystemerne for fagene var som følger:

     1. Diabetes mellitus med dårligt kontrolleret blodsukker.
     2. Alvorlig lungesygdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktiv hjertesygdom (Note 3) (New York Heart Association grad III og IV).
     4. Har betydelig nyre- eller leverdysfunktion.
     5. Dårligt kontrolleret aktiv hepatitis B- eller C-sygdom (note 4).
     6. Primært centralnervesystem lymfom eller metastase af centralnervesystem lymfom.
     7. En historie med psykisk sygdom eller følelsesmæssig lidelse bedømmes af en forsker eller psykiater (note 5).
  6. Forekomst af sygdomstransformation (såsom Richters syndrom, prolymfocytisk leukæmi osv.).
  7. Kombineret brug af lægemidler, der forårsager forlænget QT-interval eller snoet ventrikulær takykardi.
  8. Klinisk alvorlig infektion med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immundefektvirus (HIV) er kendt for at være positivt.
  9. Vedvarende diarré (varighed ≥ 14 dage).
  10. Der er andre aktive maligne tumorer, der kan interferere med denne undersøgelse.
  11. Alt, hvad der væsentligt påvirker parametrene for farmakokinetik.
  12. Modtager i øjeblikket moderat og potent cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhæmmere eller induktionslægemidler (note 6).
  13. Deltager i andre kliniske forsøg.
  14. Enhver tilstand, der er ustabil eller kan bringe forsøgspersonernes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.
  15. Forskerne mener, at det ikke er egnet til forsøgspersoner, der behandles med dette regime.

Note 1: forsøgspersoner, der begyndte at modtage erythropoietin eller daipoten inden for 2 uger, før de kom ind i gruppen, kan tilmeldes gruppen.

Note 2: Hvis det bruges til at behandle andre sygdomme end lymfom, såsom leddegigt, reumatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunktion eller astma, kan forsøgspersoner få en maksimal daglig dosis på 10 mg med en stabil dosis af prednison.

Note 3: inkluderer en af ​​følgende: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fundet ved kardial radionuklidscanning (Multigeret Radionuklid Angiografi (MUGA)) eller ekkokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigeret QT (mellem QTcF ) > 450ms (QTcF formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk pericarditis; unormal registrering af venstre ventrikelvæg i områder med vedvarende forhøjede myokardieenzymer eller vedvarende LVEF-funktionsmålinger i de seneste 6 måneders myokardieinfarkt. Har en historie med kongestiv hjerteinsufficiens (New York College of Cardiology Hjertefunktionsklassifikation III-IV), har en registrering af kardiomyopati.

Note 4: En detaljeret vurdering af historie og risikofaktorer for hepatitis B/C skal udføres på alle forsøgspersoner under screeningen. Ved screening af alle forsøgspersoner med positiv sygehistorie var kvantitativ påvisning af hepatitis B-virus-deoxyribonukleinsyre (DNA) og hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) nødvendig baseret på risikofaktorer og tidligere bekræftelse af hepatitis B/C-virusinfektion. Hepatitis B/C-virusreplikation inden for det normale område kan inkluderes i denne undersøgelse.

Note 5: herunder lægejournaler om depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller tanker om at "forvolde skade på andre med det samme", angstniveau 3 eller derover osv.

Note 6: tillad en kombination af inhibitorer for svag CYP3A; en liste over CYP3A4-hæmmere eller -inducere er vist i bilag 2 til undersøgelsesskemaet.

• Dosisudvidelsesfase:

  1. Alvorlige allergier over for forskningsmedicin eller nogen af ​​deres hjælpestoffer er kendt.
  2. Da forskningslægemidlerne kan have genotoksicitet, mutagenicitet og teratogenicitet, bør følgende forsøgspersoner udelukkes: mænd og kvinder, der planlægger at formere sig inden for 5 år uden in vitro-konservering af sæd eller æg før forsøget, medmindre opfølgende undersøgelser bekræfter reproduktionssikkerhed; gravide eller ammende kvinder.

  3. Behandlingen af ​​forsøgspersonerne før forsøget:

     1. Før de indrullerede gruppen, var forsøgspersonerne blevet behandlet med vedvarende eller intermitterende små molekylære målrettede lægemidler (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) hæmmere eller Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) hæmmere eller Histon Deacetylase (HDAC) hæmmere). Forsøgspersoner i denne undersøgelses dosisforøgende fase vil ikke være underlagt eksklusionskriterierne i denne artikel, hvis de deltager i den udvidede gruppefasescreening.
     2. Forsøgspersoner modtog enhver hæmatopoietisk kolonistimulerende faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerende faktor （G-CSF）, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor（GM-CSF）) inden for 2 uger før tilmelding til gruppen (note 1).
     3. Større operation blev udført inden for 14 dage før indskrivning af gruppen, eller bivirkningerne af operationen var ikke stabile.
     4. Forsøgspersonerne modtog glukokortikoid prednison daglig >10 mg (eller tilsvarende lægemiddel) behandling inden for 7 dage før indskrivning. (Note 2)
  4. Efter den tidligere behandling (kemoterapi eller bioterapi) var der vedvarende toksicitet af grad 2 eller derover, som ikke var stabil på indlæggelsestidspunktet (undtagen hårtab).

  5. Organsystemerne for fagene var som følger:

     1. Diabetes mellitus med dårligt kontrolleret blodsukker.
     2. Alvorlig lungesygdom (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Aktiv hjertesygdom (Note 3) (New York Heart Association grad III og IV).
     4. Har betydelig nyre- eller leverdysfunktion.
     5. Dårligt kontrolleret aktiv hepatitis B- eller C-sygdom (note 4).
     6. Primært centralnervesystem lymfom eller metastase af centralnervesystem lymfom.
     7. En historie med psykisk sygdom eller følelsesmæssig lidelse bedømmes af en forsker eller psykiater (note 5).
  6. Forekomst af sygdomstransformation (såsom Richters syndrom, prolymfocytisk leukæmi osv.).
  7. Kombineret brug af lægemidler, der forårsager forlænget QT-interval eller snoet ventrikulær takykardi.
  8. Klinisk alvorlig infektion med aktiv > CTCAE V4.03 Grad 2; humant immundefektvirus (HIV) er kendt for at være positivt.
  9. Vedvarende diarré (varighed ≥14 dage).
  10. Der er andre aktive maligne tumorer, der kan interferere med denne undersøgelse.
  11. Alt, hvad der væsentligt påvirker parametrene for farmakokinetik.
  12. Modtager i øjeblikket moderat og potent cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhæmmere eller induktionslægemidler (note 6).
  13. Deltager i andre kliniske forsøg.
  14. Enhver tilstand, der er ustabil eller kan bringe forsøgspersonernes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.
  15. Forskerne mener, at det ikke er egnet til forsøgspersoner, der behandles med dette regime.

Note 1: forsøgspersoner, der begyndte at modtage erythropoietin eller daipoten inden for 2 uger, før de kom ind i gruppen, kan tilmeldes gruppen.

Note 2: Hvis det bruges til at behandle andre sygdomme end lymfom, såsom leddegigt, reumatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunktion eller astma, kan forsøgspersoner få en maksimal daglig dosis på 10 mg med en stabil dosis af prednison.

Note 3: omfatter en af ​​følgende: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fundet ved kardial radionuklidscanning (Multigeret Radionuklid Angiografi (MUGA)) eller ekkokardiografi (ECHO) < 45 % Fridericia korrigeret QT (mellem QTcF) > 450ms (QTcF formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk pericarditis; unormal registrering af venstre ventrikelvæg i områder med vedvarende forhøjede myokardieenzymer eller vedvarende LVEF-funktionsmålinger i de seneste 6 måneders myokardieinfarkt. Har en historie med kongestiv hjerteinsufficiens (New York College of Cardiology Hjertefunktionsklassifikation III-IV), har en registrering af kardiomyopati.

Note 4: En detaljeret vurdering af historie og risikofaktorer for hepatitis B/C skal udføres på alle forsøgspersoner under screeningen. Ved screening af alle forsøgspersoner med positiv sygehistorie var kvantitativ påvisning af hepatitis B-virus-deoxyribonukleinsyre (DNA) og hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) nødvendig baseret på risikofaktorer og tidligere bekræftelse af hepatitis B/C-virusinfektion. Hepatitis B/C-virusreplikation inden for det normale område kan inkluderes i denne undersøgelse.

Note 5: herunder lægejournaler om depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller tanker om at "forvolde skade på andre med det samme", angstniveau 3 eller derover osv.

Note 6: tillad en kombination af inhibitorer for svag CYP3A; en liste over CYP3A4-hæmmere eller -inducere er vist i bilag 2 til undersøgelsesskemaet.