Badanie BEBT-908 u pacjentów z zaawansowanymi guzami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Faza zwiększania dawki:

  1. Wiek ≥ 18 i ≤ 70 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
  2. Biopsja tkanki, badanie szpiku kostnego i/lub badanie hematologiczne potwierdziły nawrót opornego na leczenie chłoniaka złośliwego (Uwaga 1), przewlekłej białaczki limfoblastycznej i szpiczaka mnogiego. （Uwaga 2 i Uwaga 3）
  3. Z wymiernymi uszkodzeniami. (Uwaga 4)
  4. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  5. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania:

Szpik kostny:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 /µl (jeśli niedawna biopsja lub rozmaz szpiku kostnego wykaże progresję nowotworu, wskaźnik ten może wynosić < 1000/µl).
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 1000000/μL (jeśli niedawna biopsja lub rozmaz szpiku kostnego wykaże progresję nowotworu, wskaźnik ten może wynosić < 1000000/μL).

Funkcja wątroby:

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub zespołem Gilberta bilirubina całkowita jest mniejsza niż 3,0 × GGN, a bilirubina bezpośrednia mieści się w zakresie normy.

Kreatynina w surowicy < 1,5×GGN; Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN.

W przypadku przerzutów do wątroby ALT, AST lub ALP ≤ 5 × GGN.

6. Kobiety niebędące w ciąży oraz osoby płci męskiej i żeńskiej, które nie brały pod uwagę płodności w trakcie badania i po jego zakończeniu lub które zakonserwowały plemniki lub komórki jajowe in vitro przed badaniem lub ponownie rozważyły ​​płodność w zależności od funkcji rozrodczych 5 lat po zakończeniu badania .

7. Po kompleksowym zrozumieniu badani wyrazili chęć podpisania formularza świadomej zgody.

Uwaga 1: nawrót lub oporność na leczenie definiuje się następująco:

Przewlekła białaczka limfoblastyczna: pacjenci, którzy są nieskuteczni po co najmniej 2 schematach chemioterapii i pacjenci nie nadają się do przeszczepu lub odmawiają go. Nawrót: pacjent osiągnął całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR), a postęp choroby (PD) ≥ 6 miesięcy później. Oporny na leczenie: nieskuteczne leczenie (bez CR lub PR) lub PD w czasie krótszym niż 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii.

Chłoniak złośliwy: oporny na leczenie lub nawrót po co najmniej 2 schematach chemioterapii.

Szpiczak mnogi: nawrót lub oporność na leczenie definiuje się jako nawrót lub progresję choroby po co najmniej 2 schematach chemioterapii (oporność wystąpiła podczas ostatniej chemioterapii lub w ciągu 60 dni po przyjęciu ostatniego leku).

Uwaga 2: Chłoniak złośliwy obejmuje chłoniaka nieziarniczego z komórek B, chłoniaka Hodgkina z komórek B, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, chłoniaka z komórek T i tak dalej.

Uwaga 3: Jeżeli uczestnicy mogą dostarczyć wyniki badań potwierdzających charakter choroby, a badacze ustalą, że charakter choroby się nie zmienił, nie ma potrzeby ponownego badania.

Uwaga 4: U pacjentów z chłoniakiem złośliwym zmiany ocenia się za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) / PET-CT. W celu oceny efektu leczniczego można wykonać biopsję lub rozmaz szpiku kostnego.

W przypadku pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego można przyjąć, że w ramach oceny efektu leczniczego można wykonać biopsję lub rozmaz szpiku kostnego.

W przypadku pacjentów chorych na przewlekłą białaczkę limfoblastyczną można przyjąć, że w celu oceny efektu leczniczego można wykonać biopsję lub rozmaz szpiku kostnego.

• Faza zwiększania dawki:

  1. Po kompleksowym zrozumieniu badani wyrazili chęć podpisania formularza świadomej zgody.
  2. Wiek ≥ 18 i ≤ 70 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
  3. Biopsja tkanki potwierdzona jako nawrót lub oporność na leczenie (Uwaga 1) chłoniak nieziarniczy.
  4. Z mierzalnymi zmianami.(Uwaga 4)
  5. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  6. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania:

Szpik kostny:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 /µl.
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 1000000/μL (jeśli niedawna biopsja lub rozmaz szpiku kostnego wykaże progresję nowotworu, wskaźnik ten może wynosić < 1000000/μL).

Funkcja wątroby:

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub zespołem Gilberta bilirubina całkowita jest mniejsza niż 3,0 × GGN, a bilirubina bezpośrednia mieści się w zakresie normy.

Kreatynina w surowicy < 1,5×GGN; Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN.

W przypadku przerzutów do wątroby ALT, AST lub ALP ≤ 5 × GGN.

7. Kobiety niebędące w ciąży oraz osoby płci męskiej i żeńskiej, które nie brały pod uwagę płodności w trakcie badania i po jego zakończeniu lub które zakonserwowały plemniki lub komórki jajowe in vitro przed badaniem lub ponownie rozważyły ​​płodność w zależności od funkcji rozrodczych 5 lat po zakończeniu badania .

Uwaga 1: nawrót lub oporność na leczenie definiuje się jako oporność na leczenie lub nawrót po co najmniej 2 schematach chemioterapii.

Uwaga 2: Zmiany ocenia się za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) / PET-CT. W celu oceny efektu leczniczego można wykonać biopsję lub rozmaz szpiku kostnego.

Kryteria wyłączenia:

• Faza zwiększania dawki:

  1. Znane są poważne alergie na badane leki lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.
  2. Ponieważ badane leki mogą wykazywać genotoksyczność, mutagenność i teratogenność, należy wykluczyć następujące osoby: mężczyźni i kobiety planujący rozród w ciągu 5 lat bez utrwalania nasienia lub komórek jajowych in vitro przed badaniem, chyba że badania kontrolne potwierdzą bezpieczeństwo reprodukcyjne; kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

  3. Postępowanie z pacjentami przed badaniem:

     1. Przeszczep szpiku kostnego wykonano w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do grupy.
     2. Otrzymali chemioterapię lub bioterapię hamującą szpik kostny w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do grupy.
     3. Przed włączeniem do grupy pacjenci byli leczeni dowolnymi trwałymi lub przerywanymi lekami drobnocząsteczkowymi (inhibitorami 3-kinazy fosfoinozytydu (PI3K) lub inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) lub inhibitorami deacetylazy histonowej (HDAC)). Pacjenci znajdujący się w fazie zwiększania dawki w tym badaniu nie będą podlegać kryteriom wykluczenia określonym w tym artykule, jeśli wezmą udział w badaniu przesiewowym fazy rozszerzonej grupy.
     4. W ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do grupy pacjenci otrzymali radioterapię, która miała wpływ na ocenę skuteczności tego badania, lub miejscową radioterapię wspomagającą, która miała wpływ na czynność szpiku kostnego pacjentów.
     5. Pacjenci otrzymywali jakąkolwiek terapię czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (takimi jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów （G-CSF）, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów （GM-CSF）) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do grupy (Uwaga 1).
     6. Poważną operację przeprowadzono w ciągu 14 dni przed włączeniem do grupy lub skutki uboczne operacji nie były stabilne.
     7. Pacjenci otrzymywali codziennie leczenie glukokortykoidami-prednizonem w dawce >10 mg (lub równoważnym lekiem) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. (Uwaga 2)
  4. Po wcześniejszym leczeniu (chemioterapia lub bioterapia) utrzymywała się toksyczność 2. lub wyższego stopnia, która w chwili przyjęcia nie była stabilna (z wyjątkiem wypadania włosów).

  5. Układy narządów badanych były następujące:

     1. Cukrzyca ze źle kontrolowanym poziomem cukru we krwi.
     2. Ciężka choroba płuc (Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych, wersja 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktywna choroba serca (Uwaga 3) (stopień III i IV New York Heart Association).
     4. Ma znaczną dysfunkcję nerek lub wątroby.
     5. Źle kontrolowana aktywna choroba wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (Uwaga 4).
     6. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego.
     7. Historia chorób psychicznych lub zaburzeń emocjonalnych jest oceniana przez badacza lub psychiatrę (Uwaga 5).
  6. Wystąpienie transformacji chorobowej (takiej jak zespół Richtera, białaczka prolimfocytowa itp.).
  7. Łączne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT lub skręcony częstoskurcz komorowy.
  8. Klinicznie ciężkie zakażenie z aktywnym stopniem > CTCAE V4.03; Wiadomo, że ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) daje wynik pozytywny.
  9. Utrzymująca się biegunka (trwająca ≥ 14 dni).
  10. Istnieją inne aktywne nowotwory złośliwe, które mogą zakłócać wyniki tego badania.
  11. Wszystko co znacząco wpływa na parametry farmakokinetyki.
  12. Obecnie otrzymuje umiarkowane i silne inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub leki indukcyjne (Uwaga 6).
  13. Biorą udział w innych badaniach klinicznych.
  14. Każdy stan, który jest niestabilny lub może zagrażać bezpieczeństwu uczestników i przestrzeganiu przez nich zasad badania.
  15. Naukowcy uważają, że nie jest on odpowiedni dla osób leczonych tym schematem.

Uwaga 1: Do grupy można włączyć osoby, które rozpoczęły przyjmowanie erytropoetyny lub daipotenu w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do grupy.

Uwaga 2: w przypadku stosowania w leczeniu chorób innych niż chłoniak, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatyczna wielomialgia, dysfunkcja kory nadnerczy lub astma, pacjenci mogą otrzymać maksymalną dawkę dzienną wynoszącą 10 mg ze stałą dawką prednizonu.

Uwaga 3: obejmuje którekolwiek z poniższych: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) stwierdzona za pomocą skanowania radionuklidów serca (angiografia radionuklidowa (MUGA)) lub echokardiografii (ECHO) < 45% skorygowany QT Fridericia (pomiędzy QTcF) > 450 ms (wzór QTcF) ; niestabilna dławica piersiowa; objawowe zapalenie osierdzia; nieprawidłowy zapis ściany lewej komory w obszarach, w których utrzymuje się podwyższona aktywność enzymów mięśnia sercowego lub utrzymujące się pomiary funkcji LVEF w ciągu ostatnich 6 miesięcy od zawału mięśnia sercowego. Choruje na zastoinową niewydolność serca w wywiadzie (klasyfikacja czynności serca III-IV w New York College of Cardiology), ma historię kardiomiopatii.

Uwaga 4: Podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii i czynników ryzyka wirusowego zapalenia wątroby typu B/C. Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z dodatnim wywiadem medycznym konieczne było ilościowe wykrycie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HCV) w oparciu o czynniki ryzyka i wcześniejsze potwierdzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B/C. Do tego badania można włączyć replikację wirusa zapalenia wątroby typu B/C w prawidłowym zakresie.

Uwaga 5: w tym dokumentacja medyczna dotycząca epizodów depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, schizofrenii, prób samobójczych lub myśli samobójczych, myśli o „natychmiastowym wyrządzeniu krzywdy innym”, poziom lęku 3 lub wyższy itp.

Uwaga 6: zezwolić na kombinację inhibitorów słabego CYP3A; listę inhibitorów lub induktorów CYP3A4 przedstawiono w załączniku 2 schematu badania.

• Faza zwiększania dawki:

  1. Znane są poważne alergie na badane leki lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.
  2. Ponieważ badane leki mogą wykazywać genotoksyczność, mutagenność i teratogenność, należy wykluczyć następujące osoby: mężczyźni i kobiety planujący rozród w ciągu 5 lat bez utrwalania nasienia lub komórek jajowych in vitro przed badaniem, chyba że badania kontrolne potwierdzą bezpieczeństwo reprodukcyjne; kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

  3. Postępowanie z pacjentami przed badaniem:

     1. Przed włączeniem do grupy pacjenci byli leczeni dowolnymi trwałymi lub przerywanymi lekami drobnocząsteczkowymi (inhibitorami 3-kinazy fosfoinozytydu (PI3K) lub inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) lub inhibitorami deacetylazy histonowej (HDAC)). Pacjenci znajdujący się w fazie zwiększania dawki w tym badaniu nie będą podlegać kryteriom wykluczenia określonym w tym artykule, jeśli wezmą udział w badaniu przesiewowym fazy rozszerzonej grupy.
     2. Pacjenci otrzymywali jakąkolwiek terapię czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (takimi jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów （G-CSF）, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów （GM-CSF）) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do grupy (Uwaga 1).
     3. Poważną operację przeprowadzono w ciągu 14 dni przed włączeniem do grupy lub skutki uboczne operacji nie były stabilne.
     4. Pacjenci otrzymywali codziennie leczenie glukokortykoidami-prednizonem w dawce >10 mg (lub równoważnym lekiem) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. (Uwaga 2)
  4. Po wcześniejszym leczeniu (chemioterapia lub bioterapia) utrzymywała się toksyczność 2. lub wyższego stopnia, która w chwili przyjęcia nie była stabilna (z wyjątkiem wypadania włosów).

  5. Układy narządów badanych były następujące:

     1. Cukrzyca ze źle kontrolowanym poziomem cukru we krwi.
     2. Ciężka choroba płuc (Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych, wersja 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktywna choroba serca (Uwaga 3) (stopień III i IV New York Heart Association).
     4. Ma znaczną dysfunkcję nerek lub wątroby.
     5. Źle kontrolowana aktywna choroba wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (Uwaga 4).
     6. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego.
     7. Historia chorób psychicznych lub zaburzeń emocjonalnych jest oceniana przez badacza lub psychiatrę (Uwaga 5).
  6. Wystąpienie transformacji chorobowej (takiej jak zespół Richtera, białaczka prolimfocytowa itp.).
  7. Łączne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT lub skręcony częstoskurcz komorowy.
  8. Klinicznie ciężkie zakażenie z aktywnym stopniem > CTCAE V4.03; Wiadomo, że ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) daje wynik pozytywny.
  9. Trwała biegunka (trwająca ≥14 dni).
  10. Istnieją inne aktywne nowotwory złośliwe, które mogą zakłócać wyniki tego badania.
  11. Wszystko co znacząco wpływa na parametry farmakokinetyki.
  12. Obecnie otrzymuje umiarkowane i silne inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub leki indukcyjne (Uwaga 6).
  13. Biorą udział w innych badaniach klinicznych.
  14. Każdy stan, który jest niestabilny lub może zagrażać bezpieczeństwu uczestników i przestrzeganiu przez nich zasad badania.
  15. Naukowcy uważają, że nie jest on odpowiedni dla osób leczonych tym schematem.

Uwaga 1: Do grupy można włączyć osoby, które rozpoczęły przyjmowanie erytropoetyny lub daipotenu w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do grupy.

Uwaga 2: w przypadku stosowania w leczeniu chorób innych niż chłoniak, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatyczna wielomialgia, dysfunkcja kory nadnerczy lub astma, pacjenci mogą otrzymać maksymalną dawkę dzienną wynoszącą 10 mg ze stałą dawką prednizonu.

Uwaga 3: obejmuje którekolwiek z poniższych: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) stwierdzona za pomocą skanowania radionuklidów serca (angiografia wieloradionuklidowa (MUGA)) lub echokardiografii (ECHO) < 45% skorygowany QT Fridericia (pomiędzy QTcF) > 450 ms (wzór QTcF) ; niestabilna dławica piersiowa; objawowe zapalenie osierdzia; nieprawidłowy zapis ściany lewej komory w obszarach, w których utrzymuje się podwyższona aktywność enzymów mięśnia sercowego lub utrzymujące się pomiary funkcji LVEF w ciągu ostatnich 6 miesięcy od zawału mięśnia sercowego. Choruje na zastoinową niewydolność serca w wywiadzie (klasyfikacja czynności serca III-IV w New York College of Cardiology), ma historię kardiomiopatii.

Uwaga 4: Podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii i czynników ryzyka wirusowego zapalenia wątroby typu B/C. Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z dodatnim wywiadem medycznym konieczne było ilościowe wykrycie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HCV) w oparciu o czynniki ryzyka i wcześniejsze potwierdzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B/C. Do tego badania można włączyć replikację wirusa zapalenia wątroby typu B/C w prawidłowym zakresie.

Uwaga 5: w tym dokumentacja medyczna dotycząca epizodów depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, schizofrenii, prób samobójczych lub myśli samobójczych, myśli o „natychmiastowym wyrządzeniu krzywdy innym”, poziom lęku 3 lub wyższy itp.

Uwaga 6: zezwolić na kombinację inhibitorów słabego CYP3A; listę inhibitorów lub induktorów CYP3A4 przedstawiono w załączniku 2 schematu badania.