慢性骨髄単球性白血病患者を対象としたSY-1425（タミバロテン）とアザシチジンおよびベネトクラクスの併用の第I/II相試験

包含基準:

1. 患者は18歳以上である必要があります

2. WHO による CMML および:

   コホート 1: HMA ナイーブ CMML-2 または HMA ナイーブ CMML-1 で、Int-1、Int-2、または分子 CMML 特異的予後スコアリング システム (CPSS-Mol) によるリスクが高く、HMA 治療が適応とされる。

   コホート 2 および 3: CMML-1 または CMML-2、および HMA への失敗は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、経口デシタビン/セダズリジン、ASTX030 の 4 サイクル後の無反応、または任意のサイクル数後の再発または進行として定義されます。

3. ECOG パフォーマンス ステータス ≤2。

4. 患者は次の検査値を持っている必要があります。

   総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビンが総ビリルビンの 35% 未満で、かつ ULN の 1.5 倍以下である限り、総ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える場合に含めることができます) ALT および AST ≤2.5 × ULN、およびクレアチニンCockcroft-Gault 糸球体濾過速度推定に基づくクリアランス ≥60 mL/min。

5. 患者は、スクリーニング来院時および治療開始前（治験薬の初回投与）の72時間以内に、血清または高感度尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）が陰性でなければならない。
6. 患者は、計画された治験来院、治療計画、臨床検査、妊娠の可能性のある女性患者（WOCBP）および男性患者に対する2つの避妊方法（バリア法を含む）の使用を喜んで遵守できなければなりません。
7. 白血球（WBC）数<50,000/L（コホート2および3におけるベネトクラクス投与サイクル1の1日目開始前は<10,000/L）。 ヒドロキシ尿素は、研究治療前および研究治療の最初の 28 日間（つまりサイクル 1）に白血球増加症を制御するために使用される場合があります。 この時点を超えたヒドロキシ尿素の使用は、臨床的適応に応じて、ケースバイケースで、PI との協議の後、許可される場合があります。

除外基準:

1. 現在悪性腫瘍の治療を受けている患者（ホルモン療法で治療されている基底細胞癌、非黒色腫皮膚癌、子宮頸癌、上皮内癌、限局性前立腺癌は含まれません）。 他のがんの病歴のある患者は、スクリーニング来院前に少なくとも 2 年間病気に罹っていない必要があります。
2. 活動性、生命を脅かす、または臨床的に重大な制御されていない全身性感染症を患っており、入院が必要な患者。
3. -既知の吸収不良症候群または治験薬の吸収を損なう可能性のあるその他の状態（胃切除術など）を患っている患者。
4. 日和見感染のリスクが高い免疫不全患者。これには、CD4 数が 350 細胞/mm3 以下である既知の HIV 陽性患者、または過去 12 か月以内に日和見感染の病歴がある既知の HIV 陽性患者が含まれます。 注: 適格な HIV 陽性患者に効果的な ART を使用した場合に忍容性があり、毒性が治験薬の毒性と混同されないようにするには、患者は確立された ART を少なくとも 4 週間受け、HIV ウイルス量が以下である必要があります。スクリーニング来院前に 400 コピー/mL。
5. 既知の活動性または慢性B型肝炎または活動性HCV感染症を患っている患者。 HCV 感染症の病歴があり、スクリーニング来院の少なくとも 12 週間前に HCV の治癒療法を完了し、スクリーニング来院時に検出不能なウイルス量が記録されている患者は登録の資格があります。
6. 患者に対する予期されるリスク（すなわち、治験への参加や治験薬の投与に関連するリスク）を増大させる可能性がある、または治験への参加を妨げる可能性のある、その他の重篤な急性または慢性の病状（および/または精神病状または臨床検査異常）を患っている患者研究結果の解釈が適切でない場合、または研究者の判断により、患者がこの研究に参加するのは不適切となる可能性があります。
7. -治験薬投与開始前4週間以内に大手術から十分に回復していない患者。
8. -ビタミンA過剰症と診断された患者、または治験薬の初回投与の少なくとも7日前に治療が中止されない限り、10,000 IU/日を超えるビタミンAサプリメントを摂取している患者。
9. 患者は、最初のタミバロテン投与前の 2 週間以内に、強力な CYP3A4 誘導剤 (付録 4 を参照) を投与されました。
10. -スクリーニング来院前の4週間以内に他の治験薬の投与を受けた患者、または以前の治験治療の完了から半減期が5未満経過したいずれか短い方の患者。
11. 患者は、治験薬または承認された腫瘍薬による同時治療を必要とします。
12. >300 mg/dL (CTCAE、バージョン 5) と定義されるグレード 2 以上の高トリグリセリド血症の患者。
13. 右脚ブロックまたは左脚ブロックのある患者を除く、フリデリシア式（QTcF）を使用したスクリーニング来院時の3回のECG読み取り値の平均に基づいてQTc間隔が480ミリ秒を超える患者。
14. 妊娠中の女性、授乳中の女性、および避妊要件に従う意思のない妊娠の可能性のある男性または女性（付録 2 に記載）
15. タミバロテン、アザシチジンまたはベネトクラクス、またはハイドロ亜硫酸ナトリウムを含むそれらの賦形剤のいずれかに対して過敏症を有する患者。
16. タミバロテンによる治療が禁忌である患者。