Studie fáze I/II SY-1425 (tamibaroten) v kombinaci s azacitidinem a venetoclaxem pro pacienty s chronickou myelomonocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být starší 18 let

2. CMML podle WHO a:

   Kohorta 1: HMA-naivní CMML-2 nebo HMA-naivní CMML-1, s Int-1, Int-2 nebo vysokým rizikem podle molekulárního CMML-specifického prognostického skórovacího systému (CPSS-Mol), u kterých je indikována HMA terapie.

   Skupiny 2 a 3: CMML-1 nebo CMML-2 a selhání HMA definované jako žádná odpověď po 4 cyklech azacitidinu, decitabinu, guadecitabinu, perorálního decitabinu/cedazuridinu, ASTX030 nebo relaps nebo progrese po libovolném počtu cyklů.

3. Stav výkonu ECOG ≤2.

4. Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty:

   celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN, pokud je přímý bilirubin < 35 % celkového bilirubinu a ≤ 1,5 × ULN) ALT a AST ≤ 2,5 × ULN a kreatinin clearance ≥60 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace.

5. Pacientky musí mít těhotenský test v séru nebo vysoce citlivé moči (u žen ve fertilním věku), který je negativní při screeningové návštěvě a do 72 hodin před zahájením léčby (první dávka studovaného léku).
6. Pacientky musí být ochotné a schopné dodržovat plánované studijní návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy, používat 2 metody antikoncepce (včetně bariérové ​​metody) u pacientek, které jsou ženami ve fertilním věku (WOCBP) a u mužů
7. Počet bílých krvinek (WBC) <50 000/l (<10 000/l před zahájením cyklu 1, den 1 s venetoklaxem u kohort 2 a 3). Hydroxymočovina může být použita ke kontrole leukocytózy před a během prvních 28 dnů studijní léčby (tj. cyklus 1). Použití hydroxymočoviny nad tento bod může být povoleno podle klinické indikace, případ od případu a po projednání s PI.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni zhoubným nádorem (nezahrnujícím bazaliom, nemelanomovou rakovinu kůže, cervikální karcinom in situ nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený hormonální terapií). Pacienti s anamnézou jiných nádorových onemocnění by měli být bez onemocnění alespoň 2 roky před screeningovou návštěvou.
2. Pacienti s aktivní, život ohrožující nebo klinicky významnou nekontrolovanou systémovou infekcí vyžadující hospitalizaci.
3. Pacienti, kteří mají známý malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který může zhoršit absorpci studovaného léku (např. gastrektomie).
4. Imunokompromitovaní pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně známých HIV pozitivních pacientů s počtem CD4 ≤ 350 buněk/mm3 nebo oportunní infekcí v anamnéze za posledních 12 měsíců. Poznámka: Aby bylo zajištěno, že účinná ART při použití u způsobilých HIV pozitivních pacientů bude tolerována a že toxicita nebude zaměňována s toxicitou zkoumaných léků, pacienti by měli být na zavedeném ART po dobu alespoň 4 týdnů a měli by mít virovou zátěž HIV nižší než 400 kopií/ml před screeningovou návštěvou.
5. Pacienti se známou aktivní nebo chronickou hepatitidou B nebo aktivní HCV infekcí. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří dokončili kurativní terapii HCV alespoň 12 týdnů před screeningovou návštěvou a mají zdokumentovanou nedetekovatelnou virovou zátěž při screeningové návštěvě, jsou způsobilí k zařazení.
6. Pacienti, kteří mají jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy (a/nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality), které mohou zvýšit očekávané riziko pro pacienta (tj. riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii) nebo které mohou ovlivňovat interpretaci výsledků studie nebo by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že by pacient nebyl pro vstup do této studie vhodný.
7. Pacienti, kteří se během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku dostatečně nezotavili po velkém chirurgickém zákroku.
8. Pacienti s diagnózou hypervitaminózy A nebo pacienti užívající doplňky vitaminu A >10 000 IU/den, pokud není léčba přerušena alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku.
9. Pacienti dostávali silné induktory CYP3A4 (viz Příloha 4) během 2 týdnů před prvním podáním tamibarotenu.
10. U pacientů, kteří dostali jakékoli jiné zkoumané látky během 4 týdnů před screeningovou návštěvou nebo <5 poločasů od dokončení předchozí hodnocené terapie, uplynulo, podle toho, co je kratší.
11. Pacienti vyžadují souběžnou léčbu jakýmkoli zkoušeným nebo schváleným onkologickým prostředkem.
12. Pacienti s hypertriglyceridemií stupně ≥2, definovanou jako >300 mg/dl (CTCAE, verze 5).
13. Pacienti s intervalem QTc >480 ms na základě průměru trojitých naměřených hodnot EKG při screeningové návštěvě s použitím vzorce Fridericia (QTcF), s výjimkou pacientů s blokádou pravého raménka nebo bloku levého raménka.
14. Těhotné ženy, kojící ženy a muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci (jak je popsáno v příloze 2)
15. Pacienti s přecitlivělostí na tamibaroten, azacitidin nebo venetoklax nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek, včetně hydrosiřičitanu sodného.
16. Pacienti, u kterých je léčba tamibarotenem kontraindikována.