Фаза I/II исследования SY-1425 (тамибаротена) в комбинации с азацитидином и венетоклаксом у пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть не моложе 18 лет.

2. CMML по данным ВОЗ и:

   Когорта 1: HMA-наивный CMML-2 или HMA-наивный CMML-1 с Int-1, Int-2 или высоким риском по системе молекулярной CMML-специфической прогностической оценки (CPSS-Mol), которым показана терапия HMA.

   Когорты 2 и 3: CMML-1 или CMML-2 и неэффективность HMA, определяемая как отсутствие ответа после 4 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина, перорального децитабина/цедазуридина, ASTX030 или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов.

3. Статус эффективности ECOG ≤2.

4. Пациенты должны иметь следующие лабораторные показатели:

   общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены с общим билирубином >1,5 × ВГН, если прямой билирубин составляет < 35% от общего билирубина и ≤ 1,5 × ВГН) АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН и креатинин клиренс ≥60 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.

5. Пациентки должны пройти высокочувствительный тест на беременность в сыворотке или моче (для женщин детородного возраста), который будет отрицательным во время скринингового визита и в течение 72 часов до начала лечения (первая доза исследуемого препарата).
6. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные учебные визиты, планы лечения, лабораторные исследования, использование 2 методов контроля над рождаемостью (включая барьерный метод) для пациентов, являющихся женщинами детородного потенциала (WOCBP) и для пациентов мужского пола.
7. Количество лейкоцитов (лейкоцитов) <50 000/л (<10 000/л до начала цикла 1 в день 1 с венетоклаксом в когортах 2 и 3). Гидроксимочевину можно использовать для контроля лейкоцитоза до и в течение первых 28 дней исследуемого лечения (т. е. цикла 1). Использование гидроксимочевины после этой точки может быть разрешено по клиническим показаниям, в индивидуальном порядке и после обсуждения с ИП.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение от злокачественного новообразования (за исключением базальноклеточного рака, немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ или локализованного рака предстательной железы, получающего гормональную терапию). Пациенты с другими видами рака в анамнезе должны быть свободны от заболеваний в течение как минимум 2 лет до скринингового визита.
2. Пациенты с активной, опасной для жизни или клинически значимой неконтролируемой системной инфекцией, требующей госпитализации.
3. Пациенты с известным синдромом мальабсорбции или другим состоянием, которое может ухудшить всасывание исследуемого препарата (например, гастрэктомия).
4. Пациенты с ослабленным иммунитетом и повышенным риском оппортунистических инфекций, включая известных ВИЧ-положительных пациентов с числом CD4 ≤350 клеток/мм3 или оппортунистическими инфекциями в анамнезе за последние 12 месяцев. Примечание. Чтобы гарантировать, что эффективная АРТ при ее использовании ВИЧ-положительными пациентами переносится и что токсичность не путают с токсичностью исследуемого препарата, пациенты должны получать установленную АРТ в течение как минимум 4 недель и иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до скринингового визита.
5. Пациенты с известным активным или хроническим гепатитом В или активной инфекцией ВГС. Право на участие в программе имеют пациенты с историей инфекции ВГС, которые завершили курс лечения ВГС не менее чем за 12 недель до скринингового визита и имеют документально подтвержденную неопределяемую вирусную нагрузку во время скринингового визита.
6. Пациенты с другими тяжелыми острыми или хроническими заболеваниями (и/или психиатрическими заболеваниями или лабораторными отклонениями), которые могут увеличить ожидаемый риск для пациента (т. е. риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата) или которые могут помешать проведению исследования. интерпретация результатов исследования или, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для участия в этом исследовании.
7. Пациенты, которые не восстановились должным образом после серьезной операции в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
8. Пациенты с диагнозом гипервитаминоза А или пациенты, принимающие добавки витамина А >10 000 МЕ/день, если лечение не прекращено по крайней мере за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты получали сильные индукторы CYP3A4 (см. Приложение 4) в течение 2 недель до первого введения тамибаротена.
10. Пациенты, которые получали любые другие исследуемые агенты в течение 4 недель до скринингового визита или периода полувыведения <5 с момента завершения предыдущей исследуемой терапии, прошли, в зависимости от того, что короче.
11. Пациентам требуется одновременное лечение любым исследуемым или одобренным онкологическим агентом.
12. Пациенты с гипертриглицеридемией степени ≥2, определенной как >300 мг/дл (CTCAE, версия 5).
13. Пациенты с интервалом QTc >480 мс на основании трехкратных показаний ЭКГ во время скринингового визита с использованием формулы Фридериции (QTcF), за исключением пациентов с блокадой правой ножки ножки Гиса или блокадой левой ножки пучка Гиса.
14. Беременные женщины, кормящие женщины, а также мужчины или женщины детородного возраста, не желающие соблюдать требования по контрацепции (как описано в Приложении 2)
15. Пациенты с повышенной чувствительностью к тамибаротину, азацитидину или венетоклаксу или к любому из их вспомогательных веществ, включая гидросульфит натрия.
16. Пациенты, которым противопоказано лечение тамибаротеном.