Vaiheen I/II tutkimus SY-1425:stä (tamibaroteeni) yhdessä atsasitidiinin ja venetoklaxin kanssa potilaille, joilla on krooninen myelomonosyyttinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita

2. CMML WHO:n mukaan ja:

   Kohortti 1: HMA-naiivi CMML-2 tai HMA-naiivi CMML-1, jossa on Int-1, Int-2 tai korkea riski Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring Systemin (CPSS-Mol) mukaan ja joille HMA-hoito on aiheellinen.

   Kohortit 2 ja 3: CMML-1 tai CMML-2 ja epäonnistuminen HMA:ssa määritellään vasteen puuttumiseksi neljän atsasitidiini-, desitabiini-, guadesitabiini-, oraalisen desitabiini/sedatsuridiini- tai ASTX030-syklin jälkeen tai uusiutuminen tai eteneminen minkä tahansa syklin jälkeen.

3. ECOG-suorituskykytila ​​≤2.

4. Potilailla on oltava seuraavat laboratorioarvot:

   kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan sisällyttää kokonaisbilirubiiniin > 1,5 x ULN, kunhan suora bilirubiini on < 35 % kokonaisbilirubiinista ja ≤ 1,5 x ULN) ALAT ja ASAT ≤ 2,5 x ULN ja kreatiniini puhdistuma ≥60 ml/min perustuen Cockcroft-Gault Glomerulaarisen suodatusnopeuden arvioon.

5. Potilailla on oltava seerumi- tai erittäin herkkä virtsaraskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille), joka on negatiivinen seulontakäynnillä ja 72 tuntia ennen hoidon aloittamista (ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos).
6. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja tutkimuskäyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia, kahden ehkäisymenetelmän käyttöä (mukaan lukien estemenetelmä) hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP) ja miespotilaille.
7. Valkosolujen (WBC) määrä <50 000/l (<10 000/l ennen syklin 1 aloittamista, päivä 1 venetoklaxilla kohorteissa 2 ja 3). Hydroksiureaa voidaan käyttää leukosytoosin hallintaan ennen tutkimushoitoa ja ensimmäisten 28 päivän ajan tutkimushoitoa (eli sykliä 1). Hydroksiurean käyttö tämän jälkeen voidaan sallia kliinisesti aiheellisesti tapauskohtaisesti ja keskusteltuaan PI:n kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa pahanlaatuiseen kasvaimeen (ei mukaan lukien tyvisolusyöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan hormonihoidolla). Potilaiden, joilla on aiemmin ollut muita syöpiä, tulee olla taudista vähintään 2 vuotta ennen seulontakäyntiä.
2. Potilaat, joilla on aktiivinen, henkeä uhkaava tai kliinisesti merkittävä hallitsematon systeeminen infektio, joka vaatii sairaalahoitoa.
3. Potilaat, joilla on tunnettu imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka voi heikentää tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. mahalaukun poisto).
4. Potilaat, joilla on immuunipuutos, joilla on lisääntynyt opportunististen infektioiden riski, mukaan lukien tunnetut HIV-positiiviset potilaat, joiden CD4-määrä on ≤350 solua/mm3 tai joilla on ollut opportunistinen infektio viimeisten 12 kuukauden aikana. Huomautus: Jotta varmistetaan, että tehokas ART, kun sitä käytetään kelvollisilla HIV-positiivisilla potilailla, siedetään ja että toksisuutta ei sekoiteta tutkittuun lääketoksisuuteen, potilaiden tulee olla vakiintuneessa ART-hoidossa vähintään 4 viikkoa ja HIV-viruskuorma on pienempi kuin 400 kopiota/ml ennen seulontakäyntiä.
5. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen tai krooninen hepatiitti B tai aktiivinen HCV-infektio. Potilaat, joilla on ollut HCV-infektio ja jotka ovat saaneet HCV:n parantavan hoidon vähintään 12 viikkoa ennen seulontakäyntiä ja joilla on seulontakäynnillä dokumentoitu havaitsematon viruskuorma, voivat ilmoittautua.
6. Potilaat, joilla on muita vakavia akuutteja tai kroonisia sairauksia (ja/tai psykiatrisia tiloja tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia), jotka voivat lisätä potilaalle odotettua riskiä (eli tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä) tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkinta tai, tutkijan harkinnan mukaan, tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
7. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi suuresta leikkauksesta 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
8. Potilaat, joilla on diagnosoitu hypervitaminoosi A tai potilaat, jotka käyttävät A-vitamiinilisää >10 000 IU/vrk, ellei hoitoa lopeteta vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
9. Potilaat saivat vahvoja CYP3A4-induktoreita (katso liite 4) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tamibaroteenia.
10. Potilaat, jotka ovat saaneet muita tutkimusaineita 4 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä tai alle 5 puoliintumisaikaa edellisen tutkimushoidon päättymisen jälkeen, ovat kuluneet sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
11. Potilaat tarvitsevat samanaikaista hoitoa minkä tahansa tutkittavan tai hyväksytyn onkologisen aineen kanssa.
12. Potilaat, joilla on asteen ≥2 hypertriglyseridemia, jonka määritelmä on >300 mg/dl (CTCAE, versio 5).
13. Potilaat, joiden QTc-aika on > 480 ms seulontakäynnin EKG-lukemien keskiarvon perusteella Fridericia-kaavaa (QTcF) käyttäen, lukuun ottamatta potilaita, joilla on oikeanpuoleinen haarakatkos tai vasemman nipun haarakatkos.
14. Raskaana olevat naiset, imettävät naiset ja hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka eivät halua noudattaa ehkäisyvaatimuksia (kuten liite 2 on kuvattu)
15. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tamibaroteenille, atsasitidiinille tai venetoklaxille tai jollekin niiden apuaineelle, mukaan lukien natriumhydrosulfiitille.
16. Potilaat, joille tamibaroteenihoito on vasta-aiheinen.