Fase I/II-studie av SY-1425 (Tamibaroten) i kombinasjon med azacitidin og venetoklaks for pasienter med kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være minst 18 år

2. CMML i henhold til WHO og:

   Kohort 1: HMA-naivt CMML-2 eller HMA-naivt CMML-1, med Int-1, Int-2 eller høy risiko ved det molekylære CMML-spesifikke prognostiske poengsystemet (CPSS-Mol) hos hvem HMA-behandling er indisert.

   Kohorter 2 og 3: CMML-1 eller CMML-2 og manglende HMA definert som ingen respons etter 4 sykluser med azacitidin, decitabin, guadecitabin, oral decitabin/cedazuridin, ASTX030, eller tilbakefall eller progresjon etter en hvilken som helst antall sykluser.

3. ECOG-ytelsesstatus på ≤2.

4. Pasienter må ha følgende laboratorieverdier:

   total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (pasienter med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin >1,5 x ULN så lenge direkte bilirubin er < 35 % av total bilirubin og ≤ 1,5 x ULN) ALT og ASAT ≤2,5 × ULN, og kreinin klaring ≥60 mL/min basert på Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimering.

5. Pasienter må ha en serum- eller høysensitiv uringraviditetstest (for kvinner i fertil alder) som er negativ ved screeningbesøket og innen 72 timer før behandlingsstart (første dose av studiemedikamentet).
6. Pasienter må være villige og i stand til å overholde de planlagte studiebesøkene, behandlingsplanene, laboratorietester, bruk av 2 metoder for prevensjon (inkludert en barrieremetode) for pasienter som er kvinner i fertil alder (WOCBP) og for mannlige pasienter
7. Antall hvite blodlegemer (WBC) <50 000/L (<10 000/L før start av syklus 1 dag 1 med venetoclax på kohorter 2 og 3). Hydroxyurea kan brukes for å kontrollere leukocytose før og i de første 28 dagene av studiebehandlingen (dvs. syklus 1). Bruk av hydroksyurea utover dette punktet kan tillates som klinisk indisert, fra sak til sak og etter diskusjon med PI.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for tiden mottar behandling for en malignitet (ikke inkludert basalcellekarsinom, ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ eller lokalisert prostatakreft behandlet med hormonbehandling). Pasienter med tidligere kreftformer bør være fri for sykdom i minst 2 år før screeningbesøket.
2. Pasienter som har en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrollert systemisk infeksjon som krever sykehusinnleggelse.
3. Pasienter som har et kjent malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan svekke absorpsjon av studiemedisin (f.eks. gastrektomi).
4. Immunkompromitterte pasienter med økt risiko for opportunistiske infeksjoner, inkludert kjente HIV-positive pasienter med CD4-tall ≤350 celler/mm3 eller historie med opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene. Merk: For å sikre at effektiv ART, når den brukes i kvalifiserte HIV-positive pasienter, tolereres og at toksisiteter ikke forveksles med undersøkelsesmedisinske toksisiteter, bør pasienter være på etablert ART i minst 4 uker og ha en HIV-virusmengde mindre enn 400 kopier/ml før visningsbesøket.
5. Pasienter med kjent aktiv eller kronisk hepatitt B eller aktiv HCV-infeksjon. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon som har fullført kurativ behandling for HCV minst 12 uker før screeningbesøket og har en dokumentert upåviselig virusmengde ved screeningbesøket, er kvalifisert for registrering.
6. Pasienter som har andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander (og/eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik) som kan øke den forventede risikoen for pasienten (dvs. risikoen forbundet med studiedeltakelsen eller studiemedikamentadministrasjonen) eller som kan forstyrre tolkning av studieresultater eller, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
7. Pasienter som ikke har restituert tilstrekkelig etter en større operasjon innen 4 uker før start av studielegemiddeladministrasjon.
8. Pasienter med diagnosen hypervitaminose A eller pasienter som tar vitamin A-tilskudd >10 000 IE/dag, med mindre behandlingen avbrytes minst 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Pasientene fikk sterke induktorer av CYP3A4 (se vedlegg 4) innen 2 uker før den første tamibarotenadministrasjonen.
10. Pasienter som mottok andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før screeningbesøket eller <5 halveringstider siden fullføring av tidligere undersøkelsesbehandling, har gått, avhengig av hva som er kortest.
11. Pasienter trenger samtidig behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller godkjent onkologisk middel.
12. Pasienter med grad ≥2 hypertriglyseridemi, definert som >300 mg/dL (CTCAE, versjon 5).
13. Pasienter med QTc-intervall >480 msek basert på gjennomsnitt av triplikat-EKG-avlesninger ved screeningbesøket ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF), med unntak av pasienter med høyre grenblokk eller venstre grenblokk.
14. Gravide kvinner, ammende kvinner og fertile menn eller kvinner som ikke er villige til å overholde prevensjonskravene (som beskrevet i vedlegg 2)
15. Pasienter som har overfølsomhet overfor tamibaroten, azacitidin eller venetoclax, eller overfor noen av hjelpestoffene, inkludert natriumhydrosulfitt.
16. Pasienter der behandling med tamibaroten er kontraindisert.