Fase I/II undersøgelse af SY-1425 (Tamibaroten) i kombination med azacitidin og venetoclax til patienter med kronisk myelomonocytisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være mindst 18 år

2. CMML ifølge WHO og:

   Kohorte 1: HMA-naivt CMML-2 eller HMA-naivt CMML-1, med Int-1, Int-2 eller høj risiko ved det Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS-Mol), hos hvem HMA-terapi er indiceret.

   Kohorte 2 og 3: CMML-1 eller CMML-2 og manglende HMA defineret som intet respons efter 4 cyklusser af azacitidin, decitabin, guadecitabin, oral decitabin/cedazuridin, ASTX030 eller tilbagefald eller progression efter en hvilken som helst antal cyklusser.

3. ECOG Performance Status på ≤2.

4. Patienter skal have følgende laboratorieværdier:

   total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin >1,5 x ULN, så længe direkte bilirubin er < 35 % af total bilirubin og ≤ 1,5 x ULN) ALT og ASAT ≤2,5 × ULN, og kreinin clearance ≥60 mL/min baseret på Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimering.

5. Patienter skal have en serum- eller højfølsom uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder), som er negativ ved screeningsbesøget og inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen (første dosis af undersøgelseslægemidlet).
6. Patienterne skal være villige og i stand til at overholde de planlagte studiebesøg, behandlingsplaner, laboratorietests, brug af 2 præventionsmetoder (inklusive en barrieremetode) for patienter, der er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og for mandlige patienter
7. Antal hvide blodlegemer (WBC) <50.000/L (<10.000/L før start af cyklus 1 Dag 1 med venetoclax på kohorte 2 og 3). Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere leukocytose før og i de første 28 dage af undersøgelsesbehandlingen (dvs. cyklus 1). Brug af hydroxyurinstof ud over dette punkt kan tillades som klinisk indiceret, fra sag til sag og efter drøftelse med PI.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling for en malignitet (ikke inklusive basalcellecarcinom, non-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ eller lokaliseret prostatacancer behandlet med hormonbehandling). Patienter med tidligere kræftsygdomme bør være fri for sygdom i mindst 2 år før screeningsbesøget.
2. Patienter, som har en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrolleret systemisk infektion, der kræver indlæggelse.
3. Patienter, som har et kendt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der kan forringe absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin (f.eks. gastrektomi).
4. Immunkompromitterede patienter med øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder kendte HIV-positive patienter med CD4-tal ≤350 celler/mm3 eller historie med opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder. Bemærk: For at sikre, at effektiv ART, når den anvendes til kvalificerede HIV-positive patienter, tolereres, og at toksiciteter ikke forveksles med undersøgelsesmedicinske toksiciteter, bør patienter være på en etableret ART i mindst 4 uger og have en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før screeningsbesøget.
5. Patienter med en kendt aktiv eller kronisk hepatitis B eller aktiv HCV-infektion. Patienter med en historie med HCV-infektion, som har afsluttet kurativ behandling for HCV mindst 12 uger før screeningsbesøget og har en dokumenteret upåviselig viral belastning ved screeningsbesøget, er berettiget til tilmelding.
6. Patienter, som har andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande (og/eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter), som kan øge den forventede risiko for patienten (dvs. risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelsen eller administration af undersøgelseslægemidlet), eller som kan forstyrre fortolkning af undersøgelsesresultater eller, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
7. Patienter, som ikke er blevet tilstrækkeligt restitueret efter en større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
8. Patienter med diagnosen hypervitaminose A eller patienter, der tager vitamin A-tilskud >10.000 IE/dag, medmindre behandlingen seponeres mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Patienterne fik stærke inducere af CYP3A4 (se appendiks 4) inden for 2 uger før den første tamibarotenadministration.
10. Patienter, der modtog andre forsøgsmidler inden for 4 uger før screeningsbesøget eller <5 halveringstider siden afslutning af tidligere forsøgsbehandling, er forløbet, alt efter hvad der er kortest.
11. Patienter kræver samtidig behandling med ethvert forsøgs- eller godkendt onkologisk middel.
12. Patienter med grad ≥2 hypertriglyceridæmi, defineret som >300 mg/dL (CTCAE, version 5).
13. Patienter med QTc-interval >480 msek baseret på gennemsnit af tredobbelte EKG-aflæsninger ved screeningbesøget ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF), med undtagelse af patienter med højre grenblok eller venstre grenblok.
14. Gravide kvinder, ammende kvinder og mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at overholde præventionskravene (som beskrevet i bilag 2)
15. Patienter, som har overfølsomhed over for tamibaroten, azacitidin eller venetoclax eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer, herunder natriumhydrosulfit.
16. Patienter, for hvem behandling med tamibaroten er kontraindiceret.