Az SY-1425 (tamibarotén) I/II. fázisú vizsgálata azacitidinnel és venetoclaxszal kombinálva krónikus myelomonocytás leukémiában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük

2. CMML a WHO szerint és:

   1. kohorsz: HMA-naív CMML-2 vagy HMA-naív CMML-1, Int-1, Int-2 vagy magas kockázattal a Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS-Mol) szerint, akiknél a HMA-terápia javallt.

   2. és 3. kohorsz: CMML-1 vagy CMML-2 és a HMA kudarca úgy definiálva, hogy nincs válasz 4 azacitidin, decitabin, guadecitabin, orális decitabin/cedazuridin, ASTX030 ciklus után, vagy relapszus vagy progresszió bármely számú ciklus után.

3. ECOG teljesítmény állapota ≤2.

4. A betegeknek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkezniük:

   teljes bilirubin ≤ 1,5 × a ULN (Gilbert-szindrómás betegek is beszámíthatók az összbilirubin > 1,5 × ULN értékével, amíg a direkt bilirubin a teljes bilirubin < 35%-a és ≤ 1,5 × ULN) ALT és AST ≤ 2,5 × ULN, valamint a kreatinin clearance ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris szűrési sebesség becslése alapján.

5. A betegeknek szérum vagy nagy érzékenységű vizelet terhességi tesztet kell végezniük (termékenyképes korú nők esetében), amely negatív a szűrővizsgálaton és a kezelés megkezdése előtt 72 órával (a vizsgálati gyógyszer első adagja).
6. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett tanulmányi látogatásoknak, kezelési terveknek, laboratóriumi vizsgálatoknak, 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazásának (beleértve a barrier módszert is) fogamzóképes nők (WOCBP) és férfi betegek esetében.
7. Fehérvérsejtszám (WBC) <50 000/l (<10 000/L az 1. ciklus megkezdése előtt, 1. napon venetoklaxszal a 2. és 3. kohorszban). Hidroxi-karbamid használható a leukocitózis szabályozására a vizsgálati kezelés előtt és az első 28 napban (azaz az 1. ciklusban). A hidroxi-karbamid e ponton túli alkalmazása klinikailag indokolt esetben, eseti alapon és a PI-vel folytatott megbeszélést követően engedélyezhető.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akik jelenleg rosszindulatú daganat miatt kapnak kezelést (ide nem értve a bazálissejtes karcinómát, a nem melanómás bőrrákot, az in situ méhnyakrákot vagy a hormonterápiával kezelt lokalizált prosztatarákot). Azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében más daganatos megbetegedések szerepelnek, legalább 2 évig mentesnek kell lenniük a betegségtől a szűrővizsgálat előtt.
2. Aktív, életveszélyes vagy klinikailag jelentős, nem kontrollált szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akik kórházi kezelést igényelnek.
3. Olyan betegek, akiknek ismert felszívódási zavarban szenvednek vagy más olyan állapotuk van, amely ronthatja a vizsgálati gyógyszer felszívódását (pl. gyomoreltávolítás).
4. Csökkent immunitású betegek, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve azokat az ismert HIV-pozitív betegeket, akiknek CD4-száma ≤350 sejt/mm3, vagy akiknek az elmúlt 12 hónapban opportunista fertőzésük volt. Megjegyzés: Annak biztosítására, hogy a megfelelő HIV-pozitív betegeknél alkalmazott hatékony ART-t tolerálják, és hogy a toxicitást ne keverjék össze a vizsgált gyógyszertoxicitásokkal, a betegeknek legalább 4 hétig bevált ART-t kell kapniuk, és HIV-vírusterhelésük kisebb, mint 400 példány/ml a szűrési látogatás előtt.
5. Ismert aktív vagy krónikus hepatitis B vagy aktív HCV fertőzésben szenvedő betegek. Azok a betegek jelentkezhetnek be, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel, akik legalább 12 héttel a szűrővizsgálat előtt befejezték a HCV gyógyító terápiáját, és a szűrővizsgálaton dokumentáltan nem mutatható ki vírusterhelésük.
6. Azok a betegek, akiknek egyéb súlyos akut vagy krónikus betegségei (és/vagy pszichiátriai állapotai vagy laboratóriumi eltérései) szenvednek, amelyek növelhetik a páciens várható kockázatát (azaz a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer beadásával kapcsolatos kockázatot), vagy amelyek megzavarhatják a a vizsgálati eredmények értelmezése, vagy a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
7. Olyan betegek, akik a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 4 héten belül nem gyógyultak meg megfelelően egy nagy műtétből.
8. Azok a betegek, akiknél A-hipervitaminózist diagnosztizáltak, vagy akik A-vitamin-kiegészítőket szednek >10 000 NE/nap, kivéve, ha a kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 7 nappal abbahagyták.
9. A betegek erős CYP3A4 induktorokat kaptak (lásd a 4. függeléket) az első tamibarotén beadást megelőző 2 héten belül.
10. Azoknál a betegeknél, akik a szűrési látogatást megelőző 4 héten belül vagy az előző vizsgálati terápia befejezése óta eltelt 5 felezési időn belül bármilyen más vizsgálati szert kaptak, eltelt, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
11. A betegek egyidejű kezelést igényelnek bármely vizsgált vagy jóváhagyott onkológiai szerrel.
12. ≥2-es fokozatú hipertrigliceridémiában szenvedő betegek, akiknek meghatározása >300 mg/dl (CTCAE, 5. verzió).
13. Azok a betegek, akiknél a QTc-intervallum >480 msec, a Fridericia-képlet (QTcF) alkalmazásával végzett szűrővizsgálaton végzett háromszori EKG-leolvasások átlaga alapján, kivéve azokat a betegeket, akiknél a jobb oldali köteg elágazás vagy a bal köteg elágazás blokkja van.
14. Terhes nők, szoptató nők, valamint fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelni a fogamzásgátlási követelményeknek (a 2. függelékben leírtak szerint)
15. Betegek, akik túlérzékenyek a tamibaroténnel, azacitidinnel vagy venetoklaxszal, vagy bármely segédanyagával, beleértve a nátrium-hidroszulfitot is.
16. Betegek, akiknek a tamibarotén-kezelés ellenjavallt.