Badanie fazy I/II dotyczące SY-1425 (tamibarotenu) w skojarzeniu z azacytydyną i wenetoklaksem u pacjentów z przewlekłą białaczką mielomonocytową

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat

2. CMML według WHO oraz:

   Kohorta 1: CMML-2 nieleczona do HMA lub CMML-1 nieleczona do HMA, z Int-1, Int-2 lub wysokim ryzykiem według systemu Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS-Mol), u których wskazana jest terapia HMA.

   Kohorty 2 i 3: CMML-1 lub CMML-2 i niepowodzenie HMA definiowane jako brak odpowiedzi po 4 cyklach azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny, doustnej decytabiny/cedazurydyny, ASTX030 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli.

3. Stan wydajności ECOG ≤2.

4. Pacjenci muszą mieć następujące wyniki badań laboratoryjnych:

   bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (można włączyć pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita >1,5 × GGN, o ile bilirubina bezpośrednia wynosi < 35% bilirubiny całkowitej i ≤ 1,5 × GGN) ALT i AST ≤2,5 × GGN oraz kreatynina klirens ≥60 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej Cockcrofta-Gaulta.

5. Pacjentki muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy lub moczu o wysokiej czułości (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym), który podczas wizyty przesiewowej oraz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia (pierwsza dawka badanego leku) powinien dać wynik negatywny.
6. Pacjentki muszą chcieć i być w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt studyjnych, planów leczenia, badań laboratoryjnych, stosowania 2 metod antykoncepcji (w tym metody mechanicznej) w przypadku pacjentek będących kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) oraz pacjentów płci męskiej
7. Liczba białych krwinek (WBC) <50 000/l (<10 000/l przed rozpoczęciem pierwszego dnia cyklu 1 z wenetoklaksem w kohortach 2 i 3). Hydroksymocznik można stosować do kontrolowania leukocytozy przed i przez pierwsze 28 dni leczenia objętego badaniem (tj. cykl 1). Stosowanie hydroksymocznika poza tym punktem może być dozwolone, jeśli istnieją wskazania kliniczne, w indywidualnych przypadkach i po konsultacji z kierownikiem projektu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni z powodu nowotworu złośliwego (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego, raka skóry innego niż czerniak, raka szyjki macicy in situ lub zlokalizowanego raka prostaty leczonych terapią hormonalną). Pacjenci, u których w przeszłości występowały inne nowotwory, powinni być wolni od chorób przez co najmniej 2 lata przed wizytą przesiewową.
2. Pacjenci z aktywną, zagrażającą życiu lub klinicznie istotną, niekontrolowaną infekcją ogólnoustrojową wymagającą hospitalizacji.
3. Pacjenci ze znanym zespołem złego wchłaniania lub innym schorzeniem, które może upośledzać wchłanianie badanego leku (np. wycięcie żołądka).
4. Pacjenci z obniżoną odpornością i zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci zakażeni wirusem HIV z liczbą komórek CD4 ≤350 komórek/mm3 lub zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Uwaga: Aby mieć pewność, że skuteczna ART stosowana u kwalifikujących się pacjentów zakażonych wirusem HIV będzie tolerowana i że toksyczność nie będzie mylona z toksycznością leku badanego, pacjenci powinni stosować ustaloną terapię ART przez co najmniej 4 tygodnie i mieć miano wirusa HIV mniejsze niż 400 kopii/ml przed wizytą przesiewową.
5. Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub aktywnym zakażeniem HCV. Do badania kwalifikują się pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, którzy ukończyli leczenie HCV co najmniej 12 tygodni przed wizytą przesiewową i mają udokumentowane niewykrywalne miano wirusa podczas wizyty przesiewowej.
6. Pacjenci, u których występują inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia (i/lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), które mogą zwiększać oczekiwane ryzyko dla pacjenta (tj. ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku) lub które mogą zakłócać interpretacji wyników badania lub, w ocenie badacza, sprawiłoby, że pacjent nie byłby odpowiedni do włączenia do tego badania.
7. Pacjenci, którzy nie doszli odpowiednio do siebie po poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
8. Pacjenci ze zdiagnozowaną hiperwitaminozą A lub pacjenci przyjmujący suplementację witaminy A >10 000 IU/dobę, chyba że leczenie zostanie przerwane co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Pacjenci otrzymywali silne induktory CYP3A4 (patrz Załącznik 4) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem tamibarotenu.
10. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek inny badany lek w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową lub upłynął okres półtrwania wynoszący < 5 od zakończenia poprzedniej terapii badanej, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
11. Pacjenci wymagają jednoczesnego leczenia dowolnym badanym lub zatwierdzonym lekiem onkologicznym.
12. Pacjenci z hipertriglicerydemią stopnia ≥2, definiowaną jako >300 mg/dl (CTCAE, wersja 5).
13. Pacjenci z odstępem QTc > 480 ms na podstawie średnio trzech odczytów EKG podczas wizyty przesiewowej przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF), z wyjątkiem pacjentów z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa lub bloku lewej odnogi pęczka Hisa.
14. Kobiety w ciąży, kobiety karmiące piersią oraz mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą przestrzegać wymogów antykoncepcyjnych (jak opisano w Załączniku 2)
15. Pacjenci z nadwrażliwością na tamibaroten, azacytydynę lub wenetoklaks lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym wodorosiarczyn sodu.
16. Pacjenci, u których leczenie tamibarotenem jest przeciwwskazane.