SY-1425（他米巴罗汀）联合阿扎胞苷和维奈托克治疗慢性粒单核细胞白血病的 I/II 期研究

纳入标准：

1. 患者必须年满 18 岁

2. 根据 WHO 的 CMML 以及：

   第 1 组：HMA 初治 CMML-2 或 HMA 初治 CMML-1，具有 Int-1、Int-2 或分子 CMML 特异性预后评分系统 (CPSS-Mol) 的高风险，其中需要 HMA 治疗。

   第 2 组和第 3 组：CMML-1 或 CMML-2 和 HMA 失败定义为阿扎胞苷、地西他滨、瓜地他滨、口服地西他滨/西达他滨、ASTX030 4 个周期后无反应，或任意数量周期后复发或进展。

3. ECOG 性能状态≤2。

4. 患者必须具有以下实验室值：

   总胆红素 ≤1.5 × ULN（吉尔伯特综合征患者可以包括总胆红素 >1.5 × ULN，只要直接胆红素 < 总胆红素的 35% 且 ≤ 1.5 × ULN） ALT 和 AST ≤2.5 × ULN，以及肌酐根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，清除率≥60 mL/min。

5. 患者在筛选访视时以及开始治疗（第一剂研究药物）前 72 小时内必须进行血清或高敏尿妊娠试验（针对有生育能力的女性），结果为阴性。
6. 患者必须愿意并且能够遵守预定的研究访视、治疗计划、实验室测试，对育龄女性 (WOCBP) 患者和男性患者使用 2 种节育方法（包括屏障法）
7. 白细胞 (WBC) 计数 <50,000/L（在第 1 周期第 1 天开始第 2 组和第 3 组中使用维奈托克之前<10,000/L）。 羟基脲可用于在研究治疗（即第 1 周期）之前和前 28 天控制白细胞增多。 根据临床需要，根据具体情况并与 PI 讨论后，可以允许超过此限度使用羟基脲。

排除标准：

1. 目前正在接受恶性肿瘤治疗的患者（不包括基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或接受激素治疗的局限性前列腺癌）。 有其他癌症病史的患者应在筛查访视前至少 2 年内没有患病。
2. 患有活动性、危及生命或有临床意义且不受控制的全身感染且需要住院治疗的患者。
3. 患有已知吸收不良综合征或其他可能损害研究药物吸收的疾病（例如胃切除术）的患者。
4. 机会性感染风险增加的免疫功能低下患者，包括已知的 HIV 阳性且 CD4 计数≤350 个细胞/mm3 或过去 12 个月内有机会性感染史的患者。 注意：为了确保有效的 ART 在用于符合条件的 HIV 阳性患者时能够被耐受，并且毒性不会与研究药物毒性混淆，患者应接受既定 ART 至少 4 周，并且 HIV 病毒载量低于筛选访视前 400 份/mL。
5. 已知患有活动性或慢性乙型肝炎或活动性 HCV 感染的患者。 有 HCV 感染史的患者，如果在筛选访视前至少 12 周完成了 HCV 治愈性治疗，并且在筛选访视时记录的病毒载量无法检测到，则有资格参加。
6. 患有其他严重急性或慢性疾病（和/或精神疾病或实验室异常）的患者，这些疾病可能会增加患者的预期风险（即与参与研究或研究药物给药相关的风险）或可能干扰研究对研究结果的解释，或根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
7. 开始研究药物给药前 4 周内尚未从大手术中充分恢复的患者。
8. 诊断为维生素 A 过多症的患者或每天服用维生素 A 补充剂 >10,000 IU 的患者，除非在首次服用研究药物前至少 7 天停止治疗。
9. 患者在第一次服用他米巴罗汀前 2 周内接受了 CYP3A4 强诱导剂（参见附录 4）。
10. 筛选访视前 4 周内接受任何其他研究药物的患者或自先前研究治疗完成后半衰期小于 5 个的患者，以较短者为准。
11. 患者需要与任何研究中或批准的肿瘤药物同时治疗。
12. 患有 ≥2 级高甘油三酯血症的患者，定义为 >300 mg/dL（CTCAE，第 5 版）。
13. 根据筛选访视时使用 Fridericia 公式 (QTcF) 三次重复 ECG 读数的平均值，QTc 间期 > 480 毫秒的患者，右束支传导阻滞或左束支传导阻滞的患者除外。
14. 怀孕女性、哺乳期女性以及不愿遵守避孕要求的育龄男性或女性（见附录2）
15. 对他米巴罗汀、阿扎胞苷或维奈托克或其任何赋形剂（包括连二亚硫酸钠）过敏的患者。
16. 禁忌使用他米巴罗汀治疗的患者。