Estudio de fase I/II de SY-1425 (tamibaroteno) en combinación con azacitidina y venetoclax para pacientes con leucemia mielomonocítica crónica

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener al menos 18 años.

2. CMML según la OMS y:

   Cohorte 1: CMML-2 sin HMA o CMML-1 sin HMA, con Int-1, Int-2 o alto riesgo según el sistema de puntuación de pronóstico específico de CMML molecular (CPSS-Mol) en quienes está indicada la terapia con HMA.

   Cohortes 2 y 3: CMML-1 o CMML-2 y fracaso de HMA definido como falta de respuesta después de 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina, decitabina/cedazuridina oral, ASTX030, o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos.

3. Estado funcional ECOG de ≤2.

4. Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio:

   Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total >1,5 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea < 35 % de la bilirrubina total y ≤ 1,5 x LSN) ALT y AST ≤2,5 × LSN y creatinina aclaramiento ≥60 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.

5. Los pacientes deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina de alta sensibilidad (para mujeres en edad fértil) que sea negativa en la visita de selección y dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento (primera dosis del fármaco del estudio).
6. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, el uso de 2 métodos anticonceptivos (incluido un método de barrera) para pacientes que son mujeres en edad fértil (WOCBP) y para pacientes masculinos.
7. Recuento de glóbulos blancos (WBC) <50 000/l (<10 000/l antes de comenzar el día 1 del ciclo 1 con venetoclax en las cohortes 2 y 3). Se puede utilizar hidroxiurea para controlar la leucocitosis antes y durante los primeros 28 días del tratamiento del estudio (es decir, ciclo 1). Se puede permitir el uso de hidroxiurea más allá de este punto según esté clínicamente indicado, caso por caso y después de discutirlo con el IP.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente reciben tratamiento por una neoplasia maligna (sin incluir carcinoma de células basales, cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ ni cáncer de próstata localizado tratado con terapia hormonal). Los pacientes con antecedentes de otros cánceres deben estar libres de la enfermedad durante al menos 2 años antes de la visita de selección.
2. Pacientes que tienen una infección sistémica no controlada activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa que requiere hospitalización.
3. Pacientes que tienen un síndrome de malabsorción conocido u otra afección que pueda afectar la absorción del medicamento del estudio (p. ej., gastrectomía).
4. Pacientes inmunocomprometidos con mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidos pacientes VIH positivos conocidos con recuentos de CD4 ≤350 células/mm3 o antecedentes de infección oportunista en los últimos 12 meses. Nota: Para garantizar que se tolere el TAR eficaz, cuando se utiliza en pacientes VIH positivos elegibles, y que las toxicidades no se confundan con las toxicidades de los medicamentos en investigación, los pacientes deben recibir un TAR establecido durante al menos 4 semanas y tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/ml antes de la visita de selección.
5. Pacientes con hepatitis B activa o crónica conocida o infección activa por VHC. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC que hayan completado la terapia curativa para el VHC al menos 12 semanas antes de la visita de selección y tengan una carga viral indetectable documentada en la visita de selección son elegibles para la inscripción.
6. Pacientes que tienen otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (y/o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio) que pueden aumentar el riesgo esperado para el paciente (es decir, el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio) o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio o, a juicio del investigador, haría que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio.
7. Pacientes que no se han recuperado adecuadamente de una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
8. Pacientes con diagnóstico de hipervitaminosis A o pacientes que toman suplementos de vitamina A >10.000 UI/día, a menos que se interrumpa el tratamiento al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Los pacientes recibieron potentes inductores de CYP3A4 (ver Apéndice 4) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración de tamibaroteno.
10. Pacientes que recibieron cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección o que hayan transcurrido <5 vidas medias desde la finalización de la terapia en investigación anterior, lo que sea más corto.
11. Los pacientes requieren tratamiento simultáneo con cualquier agente oncológico aprobado o en investigación.
12. Pacientes con hipertrigliceridemia de Grado ≥2, definida como >300 mg/dL (CTCAE, versión 5).
13. Pacientes con intervalo QTc >480 ms según el promedio de lecturas de ECG por triplicado en la visita de selección utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF), con la excepción de pacientes con bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda.
14. Mujeres embarazadas, mujeres en período de lactancia y hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos anticonceptivos (como se describe en el Apéndice 2).
15. Pacientes que tengan hipersensibilidad al tamibaroteno, azacitidina o venetoclax, o a cualquiera de sus excipientes, incluido el hidrosulfito de sodio.
16. Pacientes en quienes esté contraindicado el tratamiento con tamibaroteno.