Phase-I/II-Studie zu SY-1425 (Tamibarotene) in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax bei Patienten mit chronischer myelomonozytischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein

2. CMML laut WHO und:

   Kohorte 1: HMA-naives CMML-2 oder HMA-naives CMML-1 mit Int-1, Int-2 oder hohem Risiko gemäß dem Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS-Mol), bei dem eine HMA-Therapie indiziert ist.

   Kohorten 2 und 3: CMML-1 oder CMML-2 und Versagen bei HMA, definiert als keine Reaktion nach 4 Zyklen Azacitidin, Decitabin, Guadecitabin, oralem Decitabin/Cedazuridin, ASTX030 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen.

3. ECOG-Leistungsstatus von ≤2.

4. Folgende Laborwerte müssen bei den Patienten vorliegen:

   Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin < 35 % des Gesamtbilirubins und ≤ 1,5 x ULN beträgt) ALT und AST ≤ 2,5 x ULN und Kreatinin Clearance ≥60 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.

5. Bei den Patientinnen muss ein Serum- oder hochempfindlicher Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) vorliegen, der beim Screening-Besuch und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung (erste Dosis des Studienmedikaments) negativ ausfällt.
6. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Studienbesuche, Behandlungspläne, Labortests und die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden (einschließlich einer Barrieremethode) bei Patienten, die Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind, und bei männlichen Patienten einzuhalten
7. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) <50.000/L (<10.000/L vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1 mit Venetoclax in den Kohorten 2 und 3). Hydroxyharnstoff kann zur Kontrolle der Leukozytose vor und während der ersten 28 Tage der Studienbehandlung (d. h. Zyklus 1) eingesetzt werden. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff über diesen Punkt hinaus kann bei klinischer Indikation im Einzelfall und nach Absprache mit dem PI zulässig sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die derzeit wegen einer bösartigen Erkrankung behandelt werden (ausgenommen Basalzellkarzinom, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit Hormontherapie behandelt wird). Patienten mit anderen Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sollten vor dem Screening-Besuch mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei sein.
2. Patienten mit einer aktiven, lebensbedrohlichen oder klinisch signifikanten unkontrollierten systemischen Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
3. Patienten mit einem bekannten Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen kann (z. B. Gastrektomie).
4. Immungeschwächte Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich bekanntermaßen HIV-positiver Patienten mit CD4-Zahlen ≤ 350 Zellen/mm3 oder einer Vorgeschichte opportunistischer Infektionen in den letzten 12 Monaten. Hinweis: Um sicherzustellen, dass wirksame ART bei geeigneten HIV-positiven Patienten vertragen wird und Toxizitäten nicht mit Toxizitäten von Prüfpräparaten verwechselt werden, sollten Patienten mindestens 4 Wochen lang eine etablierte ART erhalten und eine HIV-Viruslast von weniger als haben 400 Kopien/ml vor dem Screening-Besuch.
5. Patienten mit bekannter aktiver oder chronischer Hepatitis B oder aktiver HCV-Infektion. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die mindestens 12 Wochen vor dem Screening-Besuch eine kurative HCV-Therapie abgeschlossen haben und bei dem Screening-Besuch eine dokumentierte nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind zur Aufnahme berechtigt.
6. Patienten mit anderen schwerwiegenden akuten oder chronischen Erkrankungen (und/oder psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien), die das erwartete Risiko für den Patienten erhöhen können (d. h. das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko) oder das beeinträchtigen können Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist.
7. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments nicht ausreichend von einer größeren Operation erholt haben.
8. Patienten mit der Diagnose Hypervitaminose A oder Patienten, die Vitamin-A-Ergänzungsmittel > 10.000 IE/Tag einnehmen, es sei denn, die Behandlung wird mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgebrochen.
9. Die Patienten erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Tamibaroten-Verabreichung starke Induktoren von CYP3A4 (siehe Anhang 4).
10. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder <5 Halbwertszeiten seit Abschluss der vorherigen Prüftherapie andere Prüfpräparate erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
11. Die Patienten benötigen eine gleichzeitige Behandlung mit einem in der Prüfphase befindlichen oder zugelassenen onkologischen Wirkstoff.
12. Patienten mit Hypertriglyceridämie Grad ≥2, definiert als >300 mg/dl (CTCAE, Version 5).
13. Patienten mit einem QTc-Intervall >480 ms, basierend auf dem Durchschnitt dreifacher EKG-Messwerte beim Screening-Besuch unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF), mit Ausnahme von Patienten mit Rechtsschenkelblock oder Linksschenkelblock.
14. Schwangere Frauen, stillende Frauen und Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, die Verhütungsvorschriften einzuhalten (wie in Anhang 2 beschrieben)
15. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Tamibaroten, Azacitidin oder Venetoclax oder einen ihrer sonstigen Bestandteile, einschließlich Natriumhydrosulfit.
16. Patienten, bei denen eine Behandlung mit Tamibaroten kontraindiziert ist.