Estudo de fase I/II de SY-1425 (tamibaroteno) em combinação com azacitidina e Venetoclax para pacientes com leucemia mielomonocítica crônica

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos

2. CMML de acordo com a OMS e:

   Coorte 1: CMML-2 virgem para HMA ou CMML-1 virgem para HMA, com Int-1, Int-2 ou alto risco pelo sistema de pontuação prognóstica específica para CMML molecular (CPSS-Mol) nos quais a terapia com HMA é indicada.

   Coortes 2 e 3: CMML-1 ou CMML-2 e falha no HMA definida como ausência de resposta após 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina, decitabina/cedazuridina oral, ASTX030, ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos.

3. Status de desempenho ECOG ≤2.

4. Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais:

   bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos com bilirrubina total >1,5 x LSN, desde que a bilirrubina direta seja <35% da bilirrubina total e ≤ 1,5 x LSN) ALT e AST ≤2,5 × LSN e creatinina depuração ≥60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular Cockcroft-Gault.

5. Os pacientes devem ter um teste de gravidez sérico ou de urina de alta sensibilidade (para mulheres com potencial para engravidar) que seja negativo na visita de triagem e nas 72 horas anteriores ao início do tratamento (primeira dose do medicamento do estudo).
6. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais, uso de 2 métodos anticoncepcionais (incluindo um método de barreira) para pacientes que são mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e para pacientes do sexo masculino
7. Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) <50.000/L (<10.000/L antes do início do Ciclo 1 Dia 1 com venetoclax nas Coortes 2 e 3). A hidroxiureia pode ser usada para controlar a leucocitose antes e durante os primeiros 28 dias do tratamento do estudo (ou seja, ciclo 1). O uso de hidroxiureia além deste ponto pode ser permitido conforme indicação clínica, caso a caso e após discussão com o PI.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento para uma doença maligna (não incluindo carcinoma basocelular, câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ ou câncer de próstata localizado tratado com terapia hormonal). Pacientes com histórico de outros tipos de câncer devem estar livres da doença por pelo menos 2 anos antes da visita de triagem.
2. Pacientes que têm uma infecção sistêmica não controlada ativa, com risco de vida ou clinicamente significativa, que requer hospitalização.
3. Pacientes que apresentam síndrome de má absorção conhecida ou outra condição que possa prejudicar a absorção da medicação do estudo (por exemplo, gastrectomia).
4. Pacientes imunocomprometidos com risco aumentado de infecções oportunistas, incluindo pacientes HIV-positivos conhecidos com contagens de CD4 ≤350 células/mm3 ou história de infecção oportunista nos últimos 12 meses. Nota: Para garantir que a TARV eficaz, quando utilizada em doentes VIH-positivos elegíveis, seja tolerada e que as toxicidades não sejam confundidas com toxicidades de medicamentos em investigação, os doentes devem estar sob TARV estabelecida há pelo menos 4 semanas e ter uma carga viral do VIH inferior a 400 cópias/mL antes da visita de triagem.
5. Pacientes com hepatite B ativa ou crônica conhecida ou infecção ativa por HCV. Pacientes com histórico de infecção por HCV que completaram a terapia curativa para HCV pelo menos 12 semanas antes da visita de triagem e têm carga viral indetectável documentada na visita de triagem são elegíveis para inscrição.
6. Pacientes que apresentam outras condições médicas agudas ou crônicas graves (e/ou condições psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais) que possam aumentar o risco esperado para o paciente (ou seja, o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento em estudo) ou que possam interferir no interpretação dos resultados do estudo ou, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
7. Pacientes que não se recuperaram adequadamente de uma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início da administração do medicamento em estudo.
8. Pacientes com diagnóstico de hipervitaminose A ou pacientes que tomam suplementos de vitamina A >10.000 UI/dia, a menos que o tratamento seja interrompido pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
9. Os pacientes receberam indutores fortes do CYP3A4 (ver Apêndice 4) nas 2 semanas anteriores à primeira administração de tamibaroteno.
10. Pacientes que receberam quaisquer outros agentes de investigação nas 4 semanas anteriores à visita de triagem ou <5 meias-vidas desde a conclusão da terapia de investigação anterior decorreram, o que for mais curto.
11. Os pacientes necessitam de tratamento concomitante com qualquer agente oncológico em investigação ou aprovado.
12. Pacientes com hipertrigliceridemia de Grau ≥2, definida como >300 mg/dL (CTCAE, versão 5).
13. Pacientes com intervalo QTc >480 mseg com base na média de leituras de ECG em triplicado na consulta de triagem usando a fórmula de Fridericia (QTcF), com exceção de pacientes com bloqueio de ramo direito ou bloqueio de ramo esquerdo.
14. Mulheres grávidas, mulheres que amamentam e homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam cumprir os requisitos contraceptivos (conforme descrito no Apêndice 2)
15. Pacientes com hipersensibilidade ao tamibaroteno, azacitidina ou venetoclax, ou a qualquer um dos seus excipientes, incluindo hidrossulfito de sódio.
16. Pacientes para os quais o tratamento com tamibaroteno é contraindicado.