Studio di fase I/II su SY-1425 (tamibarotene) in combinazione con azacitidina e Venetoclax per pazienti affetti da leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni

2. CMML secondo l'OMS e:

   Coorte 1: CMML-2 naïve a HMA o CMML-1 naïve a HMA, con Int-1, Int-2 o rischio elevato in base al sistema di punteggio prognostico specifico per CMML molecolare (CPSS-Mol) in cui è indicata la terapia HMA.

   Coorti 2 e 3: CMML-1 o CMML-2 e fallimento dell'HMA definito come nessuna risposta dopo 4 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina, decitabina/cedazuridina orale, ASTX030, o recidiva o progressione dopo un numero qualsiasi di cicli.

3. Stato prestazionale ECOG pari a ≤2.

4. I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio:

   bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale > 1,5 x ULN purché la bilirubina diretta sia < 35% della bilirubina totale e ≤ 1,5 x ULN) ALT e AST ≤ 2,5 × ULN e creatinina clearance ≥60 ml/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.

5. I pazienti devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o su urine ad alta sensibilità (per le donne in età fertile) che risulti negativo alla visita di screening ed entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento (prima dose del farmaco in studio).
6. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite di studio programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio, l'uso di 2 metodi contraccettivi (incluso un metodo di barriera) per i pazienti che sono donne in età fertile (WOCBP) e per i pazienti di sesso maschile
7. Conta dei globuli bianchi (WBC) <50.000/L (<10.000/L prima di iniziare il Giorno 1 del Ciclo 1 con venetoclax nelle Coorti 2 e 3). L'idrossiurea può essere utilizzata per controllare la leucocitosi prima e per i primi 28 giorni di trattamento in studio (ovvero ciclo 1). L'uso di idrossiurea oltre questo punto può essere consentito come clinicamente indicato, caso per caso e previa discussione con il PI.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono attualmente in trattamento per un tumore maligno (esclusi il carcinoma basocellulare, il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma cervicale in situ o il cancro della prostata localizzato trattati con terapia ormonale). I pazienti con anamnesi positiva per altri tumori devono essere liberi da malattia da almeno 2 anni prima della visita di screening.
2. Pazienti che presentano un'infezione sistemica non controllata attiva, pericolosa per la vita o clinicamente significativa che richiede il ricovero ospedaliero.
3. Pazienti che presentano una sindrome da malassorbimento nota o altra condizione che può compromettere l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. gastrectomia).
4. Pazienti immunocompromessi con aumentato rischio di infezioni opportunistiche, inclusi pazienti noti positivi all'HIV con conta dei CD4 ≤ 350 cellule/mm3 o storia di infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. Nota: per garantire che l'ART efficace, quando utilizzata in pazienti positivi all'HIV idonei, sia tollerata e che le tossicità non siano confuse con le tossicità dei farmaci sperimentali, i pazienti devono essere in terapia ART consolidata per almeno 4 settimane e avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml prima della visita di screening.
5. Pazienti con epatite B attiva o cronica nota o infezione attiva da HCV. Sono idonei all'arruolamento i pazienti con una storia di infezione da HCV che hanno completato la terapia curativa per l'HCV almeno 12 settimane prima della visita di screening e presentano una carica virale non rilevabile documentata alla visita di screening.
6. Pazienti che presentano altre gravi condizioni mediche acute o croniche (e/o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio) che potrebbero aumentare il rischio atteso per il paziente (ad esempio, il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio) o che potrebbero interferire con il interpretazione dei risultati dello studio o, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
7. Pazienti che non si sono adeguatamente ripresi da un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
8. Pazienti con diagnosi di ipervitaminosi A o pazienti che assumono integratori di vitamina A >10.000 UI/giorno, a meno che il trattamento non venga interrotto almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. I pazienti hanno ricevuto potenti induttori del CYP3A4 (vedere Appendice 4) nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione di tamibarotene.
10. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la visita di screening o che siano trascorse <5 emivite dal completamento della precedente terapia sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più breve.
11. I pazienti necessitano di un trattamento concomitante con qualsiasi agente oncologico sperimentale o approvato.
12. Pazienti con ipertrigliceridemia di grado ≥2, definita come >300 mg/dl (CTCAE, versione 5).
13. Pazienti con intervallo QTc >480 msec sulla base della media di letture ECG triplicate alla visita di screening utilizzando la formula di Fridericia (QTcF), ad eccezione dei pazienti con blocco di branca destro o blocco di branca sinistro.
14. Donne incinte, donne che allattano e uomini o donne in età fertile non disposti a rispettare i requisiti contraccettivi (come descritto nell'Appendice 2)
15. Pazienti che presentano ipersensibilità al tamibarotene, all'azacitidina o al venetoclax, o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti, compreso il sodio idrosolfito.
16. Pazienti per i quali il trattamento con tamibarotene è controindicato.