Fase I/II-studie van SY-1425 (tamibaroteen) in combinatie met azacitidine en venetoclax voor patiënten met chronische myelomonocytaire leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn

2. CMML volgens WHO en:

   Cohort 1: HMA-naïef CMML-2 of HMA-naïef CMML-1, met Int-1, Int-2 of hoog risico volgens het Molecular CMML-Specific Prognostic Scoring system (CPSS-Mol) bij wie HMA-therapie geïndiceerd is.

   Cohorten 2 en 3: CMML-1 of CMML-2 en falen op HMA gedefinieerd als geen respons na 4 cycli azacitidine, decitabine, guadecitabine, oraal decitabine/cedazuridine, ASTX030, of terugval of progressie na een willekeurig aantal cycli.

3. ECOG-prestatiestatus van ≤2.

4. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:

   totaal bilirubine ≤1,5 ​​x de ULN (Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen met totaal bilirubine >1,5 x ULN, zolang het directe bilirubine < 35% van het totale bilirubine en ≤ 1,5 x ULN is) ALT en AST ≤2,5 x ULN, en creatinine klaring ≥60 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault Glomerulaire Filtratiesnelheid-schatting.

5. Patiënten moeten een zwangerschapstest in serum of hooggevoelige urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) ondergaan die negatief is tijdens het screeningsbezoek en binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling (eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel).
6. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande onderzoeksbezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, het gebruik van twee anticonceptiemethoden (waaronder een barrièremethode) voor patiënten die vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn en voor mannelijke patiënten
7. Aantal witte bloedcellen (WBC) <50.000/l (<10.000/l vóór aanvang van cyclus 1 dag 1 met venetoclax op cohorten 2 en 3). Hydroxyurea kan worden gebruikt om leukocytose onder controle te houden vóór en gedurende de eerste 28 dagen van de onderzoeksbehandeling (d.w.z. cyclus 1). Gebruik van hydroxyurea na dit punt kan worden toegestaan ​​zoals klinisch geïndiceerd, van geval tot geval en na overleg met de PI.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel worden behandeld voor een maligniteit (met uitzondering van basaalcelcarcinoom, niet-melanome huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ of gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met hormoontherapie). Patiënten met een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker moeten vóór het screeningsbezoek ten minste 2 jaar ziektevrij zijn.
2. Patiënten met een actieve, levensbedreigende of klinisch significante ongecontroleerde systemische infectie waarvoor ziekenhuisopname vereist is.
3. Patiënten met een bekend malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie kan belemmeren (bijv. gastrectomie).
4. Immuungecompromitteerde patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, waaronder bekende HIV-positieve patiënten met CD4-tellingen ≤350 cellen/mm3 of een voorgeschiedenis van opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden. Opmerking: Om ervoor te zorgen dat effectieve ART, wanneer gebruikt bij daarvoor in aanmerking komende HIV-positieve patiënten, wordt getolereerd en dat toxiciteiten niet worden verward met toxiciteiten voor onderzoeksmedicijnen, moeten patiënten ten minste vier weken een gevestigde ART volgen en een HIV-virale lading hebben van minder dan 4 weken. 400 kopieën/ml voorafgaand aan het screeningsbezoek.
5. Patiënten met een bekende actieve of chronische hepatitis B- of actieve HCV-infectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie die ten minste 12 weken vóór het screeningsbezoek de curatieve therapie voor HCV hebben voltooid en die tijdens het screeningsbezoek een gedocumenteerde, niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor inschrijving.
6. Patiënten die andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen hebben (en/of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen) die het verwachte risico voor de patiënt kunnen verhogen (d.w.z. het risico dat gepaard gaat met de deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) of die de werking van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren. interpretatie van de onderzoeksresultaten of, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
7. Patiënten die niet voldoende hersteld zijn van een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Patiënten met de diagnose hypervitaminose A of patiënten die vitamine A-supplementen >10.000 IE/dag gebruiken, tenzij de behandeling minstens 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt stopgezet.
9. Patiënten kregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van tamibaroteen sterke inductoren van CYP3A4 (zie bijlage 4).
10. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek een ander onderzoeksmiddel hebben gekregen of < 5 halfwaardetijden sinds voltooiing van de eerdere onderzoekstherapie zijn verstreken, afhankelijk van welke van de twee korter is.
11. Patiënten hebben een gelijktijdige behandeling nodig met een onderzocht of goedgekeurd oncologisch middel.
12. Patiënten met hypertriglyceridemie graad ≥2, gedefinieerd als >300 mg/dl (CTCAE, versie 5).
13. Patiënten met een QTc-interval >480 msec, gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige ECG-metingen tijdens het screeningsbezoek met behulp van de Fridericia-formule (QTcF), met uitzondering van patiënten met rechterbundeltakblok of linkerbundeltakblok.
14. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn te voldoen aan de anticonceptievereisten (zoals beschreven in bijlage 2)
15. Patiënten die overgevoelig zijn voor tamibaroteen, azacitidine of venetoclax, of voor één van de hulpstoffen, waaronder natriumhydrosulfiet.
16. Patiënten voor wie behandeling met tamibaroteen gecontra-indiceerd is.