急性心筋梗塞の原因を特定するための非侵襲性冠動脈血栓イメージング

1.1 背景

1.1.1 冠動脈疾患と急性心筋梗塞の背景

冠動脈疾患は依然として世界の主な死因であり、2030 年までに年間 2,300 万人以上が死亡すると推定されています (1)。 高感度心筋トロポニン測定の導入により、急性胸痛や心筋梗塞を呈する患者の特定と管理に革命が起こりました。 ただし、心筋トロポニン濃度の上昇は、虚血性 (心筋梗塞) または非虚血性 (心筋損傷) の両方の原因によって引き起こされる可能性があります。 さらに、心筋梗塞のさらなる細分類は、梗塞の根底にある病因に依存するが、これは多くの場合容易に明らかではなく、依然として診断上の課題が残されている。

1.1.2 心筋梗塞の普遍的な定義

急性心筋梗塞は、急性心筋虚血と一致する臨床現場における心筋細胞の損傷および壊死として定義されます。 心筋梗塞の 4 番目の普遍的な定義では、急性梗塞の 5 つのサブタイプが説明されています (2)。 1 型心筋梗塞は、根底にあるアテローム性動脈硬化性プラーク破壊 (破裂、潰瘍形成、亀裂、びらん、または石灰化結節) によって特徴付けられ、最終的には筋細胞壊死を引き起こす腔内血栓症、遠位冠状動脈塞栓症およびプラーク内出血を引き起こします (3、4)。 対照的に、2 型心筋梗塞は、酸素の供給と需要の不一致に続発する虚血性心筋損傷として分類され、重要なことに、アテローム性動脈硬化性プラークの破裂や冠動脈アテローム血栓症の結果ではありません。 しかし、2 型心筋梗塞の原因の中には、冠動脈血栓塞栓症や自然発生的な冠動脈解離などの冠動脈内血栓が関与するものもあります。 現在、侵襲性冠動脈造影は依然としてプラーク関連破壊および冠動脈血栓症を呈する患者を特定するための主要な手段であり、最終的には 1 型心筋梗塞と 2 型心筋梗塞の区別を提供します。 しかし、必ずしも決定的なものではなく (5)、2 型心筋梗塞を呈する患者のうち、基礎となる冠動脈疾患の存在を特定するため、または冠動脈アテローム血栓症を除外するためにさらなる検査を受けるのは 10 ～ 20% のみです (6)。 実際、我々は最近、包括的な心臓画像と冠動脈造影を実証し、患者の 3 分の 2 がこれまで認識されていなかった基礎冠動脈疾患を患っていることを特定し、その結果、多くの患者が診断的に再分類されました (7)。 しかし、これらの標準的な技術では、このプラークがプレゼンテーションに関与しているのか、それとも単なる傍観者による所見なのかを判断することはできませんでした。 したがって、冠動脈内血栓を確実に検出し、この区別を容易にする非侵襲性画像技術は、臨床的に大きな価値があると考えられる。

1.1.3 冠動脈内血栓症のイメージング

現在、侵襲的冠動脈造影は、冠動脈の突然の閉塞または部分的に閉塞した血管の充填欠陥を通じて、急性心筋梗塞を呈する患者の冠動脈内血栓の存在を検出するために使用される主な手段である。 このアプローチは特異性が高いものの、冠動脈内血栓の検出感度が低いため、冠動脈血栓症とアテローム血栓症の識別率を向上させるために、血管内視鏡検査、血管内超音波検査、光コヒーレンス断層撮影法などの補助的な侵襲性冠動脈血管内イメージングの導入が必要となります(8)。 血管内超音波に基づく研究では、心筋梗塞患者および非閉塞性冠動脈患者ではプラーク破壊の発生率が 30 ～ 40% であることが示されています (9, 10)。ただし、この画像技術ではエコー透明プラークと急性血栓を区別することはできません (8)。 、11）。 光干渉断層撮影法は、動脈内膜の高解像度断面イメージングにおけるゴールドスタンダードとして血管内超音波に取って代わり、冠状動脈解離と血栓形成のより詳細な評価を提供します(12)。 しかし、これらの侵襲的技術は常に利用できるわけではなく、より小さい血管や狭窄した血管の評価に関して制限があり、画像の特徴的な外観に基づいて血栓の存在の状況証拠を提供するだけです (13-15)。 そのため、アテローム血栓性イベントが見逃される可能性があり、その結果、誤診が発生し、さらに重要なことに、患者に適切な治療と二次予防を確立する機会が失われます。

1.1.4 心筋梗塞における冠動脈血栓症の役割は不明

心筋梗塞患者に対するその後の適切な治療介入を確立するには、正確な診断が不可欠です。 1 型心筋梗塞を患っている患者には、短期の抗凝固療法と中期の 2 種類の抗血小板療法が必要であり、他の二次予防療法と併用する必要があります。 2 型心筋梗塞のほとんどの患者にとって、出血を伴う貧血患者など、上記の戦略は効果がなく、有害である可能性があります。 しかし、冠動脈内血栓形成は、冠動脈血栓塞栓症や自然発生的な冠動脈解離など、2 型心筋梗塞の特定の原因の基礎となります。 冠動脈内血栓の正確な同定は、1 型心筋梗塞の診断と 2 型心筋梗塞の根底にあるさまざまな病因の鑑別の両方において中心的な原則です。

1.1.4.1 非閉塞性冠動脈による心筋梗塞

併存する冠動脈疾患は、心筋梗塞患者と非閉塞性冠動脈患者によく見られ、多くの場合、プラーク破壊が急性心筋梗塞の主要な引き金となっています(3、4、9)。 心筋梗塞と非閉塞性冠動脈は、病理学的研究で冠動脈アテローム性動脈硬化がないにもかかわらず心筋壊死の証拠が報告された75年以上前に初めて記録されました(16、17)。 臨床現場でこの疾患が認識されたのは最近のことであり、急性心筋梗塞を呈する患者の 5 ～ 15% に発生する、血管障害または心筋障害の異種グループで構成されています (18-20)。 閉塞性冠動脈疾患の患者と比較して、心筋梗塞および非閉塞性冠動脈疾患の患者は若く(21、22)、女性である可能性が高く、特定の遺伝的および民族的素因を持っています(23-25)。 興味深いことに、脂質異常症、高血圧、糖尿病などの従来の冠動脈危険因子の有病率は、心筋梗塞および非閉塞性冠動脈患者では低い(12、14-16)。

心筋梗塞および非閉塞性冠動脈については、2017 年に欧州心臓病学会 (26) および 2019 年に米国心臓協会/米国心臓病学会 (19) によって概説された基準が定義されています。 診断を満たすためには、患者は、(i) 心筋梗塞の 4 番目の普遍的定義 (2) で定義される急性心筋梗塞、(ii) 血管造影で非閉塞性冠動脈 (冠動脈狭窄が 50% 以上ない)、および(iii) 臨床症状に対する具体的な代替診断がない。 現在、急性心筋梗塞の虚血性原因のみが、心筋梗塞および非閉塞性冠動脈の根本的な病因に含まれています。 これには、1 型または 2 型心筋梗塞を呈する患者が含まれますが、たこつぼ心筋症および心筋炎の患者は除外されます。 これにより、この患者コホートの診断精密検査は簡素化されましたが、心筋梗塞が疑われる患者および非閉塞性冠動脈を有する患者の調査および治療方法には、依然として大きなばらつきが残っています。これは、除外診断であるためです。 これらの患者の特定と管理は、より高度な診断検査へのアクセスが制限されている可能性がある地域の診療とリソースに依存します。 これは、心筋梗塞および非閉塞性冠動脈疾患を有する患者の1年調整死亡率が、心筋梗塞および閉塞性冠動脈疾患を有する患者よりも高いことを実証した最近の分析の基礎となる寄与因子の1つである可能性が高い(20)。 したがって、この患者集団の特定、調査、管理の精度を向上させる臨床上の必要性があります。

1.1.4.2 冠動脈血栓塞栓症

冠動脈血栓塞栓症が微小循環に関与している場合、または心外膜冠動脈血栓がアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患と関連していない場合、冠動脈血栓塞栓症は心筋梗塞および非閉塞性冠動脈を引き起こします(19)。 根底にある病因は、心房細動、凝固亢進状態、遺伝性血小板増加症、逆説的塞栓症、弁植生、弁石灰化および心臓腫瘍に及ぶ可能性があります(19、27)。 このサブタイプのイベントには通常、より小さな口径の冠状血管が関与するため、カテーテルベースの技術を使用した冠状動脈の識別は、血管内プローブのサイズと物理的制限により、より小さな血管にアクセスできないことによって制限されます。 小口径の冠状血管血栓症をより正確に評価できる、より感度の高い新規の非侵襲的画像診断モダリティは、2型心筋梗塞を引き起こす冠状動脈血栓症イベントを特定する上で非常に臨床的価値があると考えられる。

1.1.4.3 自然発生的な冠動脈解離

自然発生的な冠動脈解離は急性心筋梗塞の原因としてはまれであり、若い (50 歳未満) 女性に多くみられます (28、29)。 心筋虚血は、冠状動脈内腔への突出をもたらす壁内血腫を伴う、冠状血管内壁と外膜の分離に続発する冠状血流の閉塞によって引き起こされます。 冠動脈は、血管が徐々に先細りしているため、冠動脈造影検査では正常または正常に近いように見えることがありますが、これは診断が見逃されることがよくあります。 さらに、医原性カテーテルによる冠動脈解離の有病率は、自然冠動脈解離の患者で増加していると報告されており、これは、多くの臨床医が、この疑いのある診断を受けた患者に対して血管内イメージングを行うことに消極的であることを意味している(30)。 したがって、自然発生的な冠動脈解離の実際の発生率は過小評価される可能性があります(19、29)。

1.1.5 冠動脈血栓の非侵襲的イメージング - パイロットデータ

我々は最近、陽電子放射断層撮影法（PET）とコンピューター断層撮影法（CT）冠動脈造影法を併用し、新しい放射線トレーサー18F-GP1を使用して冠動脈内血栓を特定しました。 この放射性トレーサーは、活性化血小板上の活性化糖タンパク質 IIb/IIIa 受容体に対して高度に選択的かつ特異的です (31-33)。 以前の BHF 資金提供による臨床研究トレーニングフェローシップ (Evangelos Tzolos 博士; FS/CRTF/20/24086) およびプロジェクト助成金 (PG/19/40/34422) の一環として、我々は 18F-GP1 が検出に対する特異性を有することを実証しました。さまざまな心血管疾患における血管内血栓症の研究 (34, 35)。 我々は最近、急性 1 型心筋梗塞における冠動脈アテローム血栓症患者の研究に着手しました (35)。 これは、非侵襲的イメージングによって、急性心筋梗塞を呈する患者の冠動脈内血栓を生体内で特定できることを初めて実証したものであり、この研究により、Tzolos 博士は 2021 年に欧州心臓病学会若手研究者賞を受賞しました。 我々は、新鮮なヒト血栓および冠状動脈血栓除去標本内の活性化血小板に対する 18F-GP1 結合の高い選択性と特異性を確認しました。そして重要なことに、18F-GP1 の取り込みは急性心筋梗塞患者の原因となる冠状動脈内でのみ起こることを観察しました (35) 。 たとえば、三重血管疾患の患者では、冠動脈 18F-GP1 の取り込みは原因となる病変の部位でのみ見られました。 我々はまた、自然発生的な冠動脈解離、冠動脈血栓塞栓症 (36) 、認識されていない左心室血栓や心房血栓を含む冠動脈外血栓、および梗塞関連心筋内 18F-GP1 取り込みの部位における局所的な 18F-GP1 取り込みの予備的所見を実証した。 。 これにより、急性心筋梗塞を呈する患者の診断（1型は2型心筋梗塞に再分類）と治療（抗凝固療法の開始）の両方が変化した。 これらのデータは、冠動脈内血栓と 1 型心筋梗塞の患者、および自然発生的な冠動脈解離と冠動脈血栓塞栓症によって引き起こされる 2 型心筋梗塞の患者を識別する可能性を示しています。 重要なのは、18F-GP1 分布のパターンがこれら 3 つの条件間で異なり、区別できることです。 この技術は、特に心筋梗塞および非閉塞性冠動脈を有する患者、または冠動脈血栓症の存在が不明瞭な患者において、心筋梗塞の分類を支援する上で大きな期待を集めている。

1.2 研究の根拠

最新の診断基準と治療法が複雑になるにつれて、急性心筋梗塞の病因を特定し、特に冠動脈内血栓症の存在を特定することがますます重要になっています。 これは、治療の決定と患者の転帰に大きな影響を与えます。 しかし、現在、冠循環全体にわたる冠動脈内血栓の存在を確実に判定できる技術は存在しない。 ここでは、心筋梗塞の原因が不確実または診断が難しい患者における冠動脈血栓症の寄与を判定するための、有望な高感度かつ正確な技術を評価します。 これは、これらの患者の診断、調査、治療に関する重要な洞察を提供する可能性のあるまったく新しいアプローチを提供する可能性があります。

2 研究の目的 2.1 目的 2.1.1 主な目的 この研究の主な目的は、非閉塞性冠動脈を有する心筋梗塞を呈する患者における活性化血小板の起源、頻度、分布、ひいては心筋梗塞の血栓性原因を確立することです。 2.1.2 副次的目的 冠動脈内の活性化血小板と血栓症の存在に関する追加の機構情報を提供することにより、急性心筋サブタイプの病態生理学と理解を知らせること。

2.2 エンドポイント 2.2.1 一次エンドポイント 一次エンドポイントは、18F-GP1 の標的対バックグラウンド比によって決定される血小板活性化の程度および位置となる。

2.2.2 二次エンドポイント 二次エンドポイントには、非閉塞性冠動脈による急性心筋梗塞における血小板活性化の存在の測定、および 2 型心筋梗塞の血栓症関連冠動脈原因における血小板活性化の存在および部位の特定が含まれます。

3 研究計画

これは前向き観察症例対照コホート研究となります。 4 研究対象集団 4.1 参加者数

侵襲的冠動脈造影が完了した後、2 つの患者集団を募集します。 我々は、同時研究（NCT04073875）の一環として18F-GP1心臓PET-CTを受けた安定冠動脈疾患（狭心症または最近の心筋梗塞のない）および心臓弁膜症の患者50人を含む比較対照集団を確立した（34）。

4.1.1 コホート 1: 非閉塞性冠動脈を有する心筋梗塞患者

冠動脈造影検査で心筋梗塞と非閉塞性冠動脈を患う患者 50 人を募集します

4.1.2 コホート 2: 2 型心筋梗塞の冠動脈原因を持つ患者

冠動脈血栓塞栓症の患者 10 名と自然発生的な冠動脈解離の患者 10 名を募集します。 最後に、経皮的冠動脈インターベンションの合併症として医原性冠動脈解離または壁内血腫を患ったことのある 10 人の被験者を含めます。

4.2 包含基準

• 18歳以上の男性および女性
• 胸痛の臨床症状、心電図での冠動脈領域内のSTセグメントの逸脱、心筋トロポニンの上昇、および国際社会診断基準による侵襲性冠動脈造影での非閉塞性冠動脈（19、26）。

4.3 除外基準

• 18 歳未満
• 高坪心筋症
• 心筋炎
• 腎不全（推定糸球体濾過速度 <30 mL/min/1.73） m2)
• 妊娠または授乳中の妊娠の可能性のある女性
• ヨウ素化造影剤または放射性トレーサーに対する既知のアレルギーまたは禁忌
• 仰臥位に耐えられない患者
• インフォームドコンセントを提供できない患者