급성 심근경색의 원인을 규명하기 위한 비침습적 관상동맥 혈전 영상

1.1 배경

1.1.1 관상동맥질환과 급성심근경색의 배경

관상동맥질환은 여전히 ​​전 세계적으로 주요 사망 원인으로 남아 있으며, 2030년까지 연간 2,300만 명 이상의 사망자가 발생할 것으로 추산됩니다(1). 고감도 심장 트로포닌 측정의 도입은 급성 흉통 및 심근경색을 나타내는 환자의 식별 및 관리에 혁명을 일으켰습니다. 그러나 심장 트로포닌 농도의 상승은 허혈성(심근경색증) 원인이나 비허혈성(심근 손상) 원인으로 인해 발생할 수 있습니다. 더욱이, 심근경색의 추가 하위분류는 종종 쉽게 드러나지 않고 진단의 어려움으로 남아 있는 경색의 근본적인 병인에 의존합니다.

1.1.2 심근경색의 보편적인 정의

급성 심근경색은 급성 심근 허혈과 일치하는 임상 환경에서 심근세포 손상 및 괴사로 정의됩니다. 심근경색의 네 번째 보편적 정의는 급성 경색의 5가지 하위 유형을 설명합니다(2). 1형 심근경색은 근본적인 죽상경화반 파괴(파열, 궤양, 균열, 미란 또는 석회화 결절)로 인해 관내 혈전증, 원위 관상동맥 색전증 및 궁극적으로 근세포 괴사를 유발하는 판내 출혈이 특징입니다(3, 4). 대조적으로, 제2형 심근경색은 산소 공급 및 수요 불일치로 인해 발생하는 허혈성 심근 손상으로 분류되며 중요한 것은 죽상동맥경화반 파열 및 관상동맥 죽상혈전증의 결과가 아닙니다. 그러나 제2형 심근경색의 일부 원인에는 관상동맥 혈전색전증 및 자발 관상동맥 박리를 비롯한 관상동맥 내 혈전이 관련되어 있습니다. 현재, 침습적 관상동맥 조영술은 플라크 관련 붕괴 및 관상동맥 혈전증을 나타내는 환자를 식별하는 주요 양식으로 남아 있으며 궁극적으로 제1형 심근경색과 제2형 심근경색을 구별합니다. 그러나 이것이 항상 확정적인 것은 아니며(5) 제2형 심근경색 환자 중 10~20%만이 기저 관상동맥 질환의 존재를 확인하거나 관상동맥 죽상혈전증을 배제하기 위한 추가 조사를 받습니다(6). 실제로 우리는 최근 포괄적인 심장 영상과 관상동맥 조영술을 통해 환자의 3분의 2가 이전에 인식하지 못한 기저 관상동맥 질환을 갖고 있음을 확인했으며 이로 인해 많은 환자의 진단 재분류가 이루어졌습니다(7). 그러나 이러한 표준 기술로는 이 명판이 프레젠테이션에 연루되었는지 아니면 단순히 구경꾼의 발견에 연루되었는지 확인할 수 없었습니다. 따라서 관상동맥 내 혈전을 확실하게 감지하고 이러한 구별을 촉진하는 비침습적 영상 기술은 주요 임상적 가치가 있습니다.

1.1.3 영상 관상동맥 혈전증

현재, 침습적 관상동맥 조영술은 급성 심근경색 환자에서 관상동맥의 갑작스러운 폐색이나 부분적으로 폐색된 혈관의 충전 결함을 통해 관상동맥 내 혈전의 존재를 검출하는 데 사용되는 주요 방법입니다. 이 접근법은 관상동맥 혈전의 검출에 대한 특이도는 높지만 민감도가 낮기 때문에 관상동맥 혈전증 및 죽상혈전증의 식별 속도를 향상시키기 위해 혈관경 검사, 혈관내 초음파 및 광간섭 단층촬영을 포함한 부가적인 침습적 관상동맥 혈관내 영상화의 도입이 필요합니다(8). 혈관내 초음파 기반 연구에서는 심근경색증 및 비폐색 관상동맥 환자에서 플라크 붕괴 발생률이 30-40%로 나타났습니다(9, 10). 그러나 이 영상 기술은 에코-투명 플라크와 급성 혈전을 구별할 수 없습니다(8). , 11). 광간섭단층촬영(Optical Coherence Tomography)은 동맥 내막의 고해상도 단면 영상화에서 혈관내 초음파를 대체하여 관상동맥 박리 및 혈전 형성에 대한 보다 상세한 평가를 제공합니다(12). 그러나 이러한 침습적 기술은 항상 사용할 수 있는 것은 아니며 더 작거나 협착된 혈관을 평가하는 데 한계가 있으며 이미지의 특징적인 모양을 기반으로 혈전 존재에 대한 상황적 증거만 제공합니다(13-15). 따라서 죽상혈전증 사건을 놓칠 수 있으며, 이로 인해 오진이 발생할 수 있으며, 무엇보다도 환자에게 적절한 치료 및 2차 예방을 확립할 기회를 놓칠 수 있습니다.

1.1.4 심근경색증에서 관상동맥혈전증의 역할 불확실

심근경색 환자의 후속 적절한 치료 개입을 확립하려면 정확한 진단이 필수적입니다. 제1형 심근경색 환자는 단기 항응고 요법과 함께 중기 이중 항혈소판 요법과 함께 다른 2차 예방 요법도 필요합니다. 대부분의 제2형 심근경색 환자의 경우 위 전략은 출혈 관련 빈혈 환자와 같이 효과가 없으며 잠재적으로 해로울 수 있습니다. 그러나 관상동맥 내 혈전 형성은 관상동맥 혈전색전증 및 자발 관상동맥 박리를 포함한 제2형 심근경색의 특정 원인을 뒷받침합니다. 관상동맥 내 혈전의 정확한 식별은 제1형 심근경색의 진단과 제2형 심근경색의 근본 원인이 되는 다양한 병인을 감별하는 데 있어 핵심 원칙입니다.

1.1.4.1 비폐쇄성 관상동맥을 동반한 심근경색

관상동맥 질환을 동반하는 것은 심근경색증과 비폐쇄성 관상동맥 환자에서 흔히 발생하며, 많은 경우에 플라크 파괴가 급성 심근경색증의 주요 유발인자가 됩니다(3, 4, 9). 심근경색 및 비폐쇄 관상동맥은 병리학 연구에서 관상동맥 죽상동맥경화증 없이 심근 괴사의 증거를 보고한 75년 전에 처음으로 기록되었습니다(16, 17). 임상 실무에서 이의 인식은 더욱 최근에 이루어졌으며 급성 심근경색을 나타내는 환자의 5~15%에서 발생하는 이질적인 혈관 또는 심근 장애 그룹으로 구성됩니다(18-20). 폐쇄성 관상동맥질환 환자와 비교하여 심근경색증 및 비폐쇄성 관상동맥 환자는 더 젊고(21, 22), 여성일 가능성이 더 높으며, 특정 유전적 및 인종적 소인을 가지고 있습니다(23-25). 흥미롭게도 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨병을 포함한 전통적인 관상동맥 위험 요인의 유병률은 심근경색증 및 비폐쇄성 관상동맥 환자에서 더 낮습니다(12, 14-16).

심근경색 및 비폐쇄 관상동맥은 2017년 유럽심장학회(26)와 2019년 미국심장협회/미국심장학회(19)에서 설명한 대로 기준을 정의했습니다. 진단을 이행하려면 환자는 (i) 심근경색의 네 번째 보편적 정의(2)에 정의된 급성 심근경색, (ii) 혈관조영술에서 비폐쇄성 관상동맥(관상동맥 협착증이 ≥ 50% 없음) 및 (iii) 임상적 증상에 대한 구체적인 대체 진단이 없습니다. 이제 급성 심근경색의 허혈성 원인만이 심근경색 및 비폐쇄 관상동맥의 기본 병인에 포함됩니다. 여기에는 제1형 또는 제2형 심근경색을 나타내는 환자가 포함되지만 타코츠보 심근병증 및 심근염이 있는 환자는 제외됩니다. 이로 인해 이 환자 코호트의 진단 작업이 단순화되었지만, 심근경색이 의심되는 환자와 비폐쇄성 관상동맥이 배제 진단이기 때문에 조사하고 치료하는 방식에는 여전히 높은 수준의 가변성이 남아 있습니다. 이러한 환자의 식별 및 관리는 현지 관행 및 자원에 따라 달라지며, 고급 진단 테스트에 대한 접근이 제한될 수 있습니다. 이는 심근경색증 및 비폐쇄성 관상동맥 환자가 심근경색증 및 폐쇄성 관상동맥질환 환자보다 1년 조정 사망률이 더 높았음을 입증하는 최근 분석의 기초가 되는 기여 요인 중 하나일 가능성이 높습니다(20). 따라서 이러한 환자 모집단의 식별, 조사 및 관리의 정확성을 향상시킬 임상적 필요성이 있습니다.

1.1.4.2 관상동맥혈전색전증

관상동맥 혈전색전증은 미세순환을 수반하거나 심외막 관상동맥 혈전이 죽상동맥경화성 관상동맥 질환과 연관되지 않은 경우 심근경색 및 비폐쇄 관상동맥을 초래합니다(19). 근본적인 병인은 심방 세동, 응고항진 상태, 유전성 혈전 선호증, 역설적 색전증, 판막 식생, 판막 석회화 및 심장 종양까지 다양할 수 있습니다(19, 27). 이러한 하위 유형의 사건에는 일반적으로 더 작은 구경의 관상동맥 혈관이 포함되므로 카테터 기반 기술을 사용한 식별은 혈관 내 프로브의 크기와 물리적 한계로 인해 더 작은 혈관에 접근할 수 없기 때문에 제한됩니다. 소구경 관상동맥 혈전증을 보다 정확하게 평가할 수 있는 보다 민감한 새롭고 비침습적인 영상 기법은 제2형 심근경색을 초래하는 관상동맥 혈전증 사건을 식별하는 데 큰 임상적 가치가 있을 것입니다.

1.1.4.3 자발 관상동맥 박리

자발 관상동맥 박리는 급성 심근경색의 흔하지 않은 원인으로, 젊은(<50세) 여성에서 우세합니다(28, 29). 심근허혈은 내측 및 외측 관상동맥벽의 분리에 따른 관상동맥 혈류의 폐쇄로 인해 발생하며, 벽내 혈종과 관련되어 관상동맥 내강으로의 돌출을 초래합니다. 관상동맥은 혈관의 점진적인 가늘어짐으로 인해 관상동맥 조영술에서 정상 또는 거의 정상으로 나타날 수 있으며 이는 일반적으로 진단을 놓치는 경우가 많습니다. 또한 자발 관상동맥 박리 환자에서 의인성 카테터 유발 관상동맥 박리의 유병률이 증가하는 것으로 보고되어 많은 임상의가 이러한 진단이 의심되는 환자에서 혈관 내 영상 촬영을 꺼리고 있음을 의미합니다(30). 결과적으로, 자발 관상동맥 박리의 실제 발생률은 과소평가될 가능성이 높습니다(19, 29).

1.1.5 관상동맥 혈전의 비침습적 영상 - 파일럿 데이터

우리는 최근 새로운 방사성 추적기인 18F-GP1을 사용하여 관상동맥 내 혈전을 식별하기 위해 컴퓨터 단층촬영(CT) 관상동맥 조영술과 함께 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용했습니다. 이 방사성 추적자는 활성화된 혈소판의 활성화된 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대해 매우 선택적이고 특이적입니다(31-33). 이전 BHF 지원 임상 연구 훈련 펠로우십(Dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) 및 프로젝트 보조금(PG/19/40/34422)의 일환으로 우리는 18F-GP1이 검출에 특이성을 가지고 있음을 입증했습니다. 다양한 심혈관 질환에서의 혈관내 혈전증의 증가(34, 35). 우리는 최근 급성 제1형 심근경색의 관상동맥 죽상혈전증 환자를 대상으로 한 연구를 수행했습니다(35). 이는 비침습적 영상이 급성 심근경색을 나타내는 환자의 생체 내 관상동맥 혈전을 식별할 수 있다는 최초의 시연이었으며, 이 연구로 Tzolos 박사는 2021년 유럽 심장학회 젊은 조사자 상을 받았습니다. 우리는 신선한 인간 혈전 및 관상동맥 혈전 절제술 표본 내에서 활성화된 혈소판에 대한 18F-GP1 결합의 높은 선택성과 특이성을 확인했으며, 중요한 것은 18F-GP1 흡수가 급성 심근경색 환자의 범인 관상 동맥 내에서만 발생한다는 것을 관찰했다는 것입니다(35). . 예를 들어 삼중 혈관 질환 환자의 경우 관상 동맥 18F-GP1 흡수는 원인 병변 부위에서만 나타났습니다. 우리는 또한 자발 관상동맥 박리, 관상동맥 혈전색전증(36) 및 인식되지 않은 좌심실 및 심방 혈전을 포함한 관상동맥 외 혈전뿐만 아니라 경색 관련 심근내 18F-GP1 흡수 부위에서의 국소 18F-GP1 흡수에 대한 예비 조사 결과를 입증했습니다. . 이로 인해 급성 심근경색이 있는 환자의 진단(제1형은 제2형 심근경색으로 재분류됨)과 치료(항응고 시작)가 모두 변경되었습니다. 이러한 데이터는 관상동맥 내 혈전 및 제1형 심근경색 환자와 자발 관상동맥 박리 및 관상동맥 혈전색전증으로 인한 제2형 심근경색 환자를 식별하는 타당성을 입증합니다. 중요한 것은 18F-GP1 분포 패턴이 이 세 가지 조건에서 다르기 때문에 차별화가 가능하다는 것입니다. 이 기술은 특히 심근경색증과 비폐색 관상동맥 환자 또는 관상동맥 혈전증의 존재가 불분명한 환자의 경우 심근경색 분류를 돕는 데 큰 가능성을 가지고 있습니다.

1.2 연구의 이론적 근거

현대 진단 기준 및 치료법이 복잡해짐에 따라 급성 심근경색의 병인을 결정하고 특히 관상동맥 내 혈전증의 존재를 결정하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다. 이는 치료 결정과 환자 결과에 중요한 영향을 미칩니다. 그러나 현재 관상동맥 순환 전반에 걸쳐 관상동맥 내 혈전의 존재를 확실하게 판단할 수 있는 기술은 없습니다. 여기서 우리는 심근경색의 원인이 불확실하거나 진단하기 어려운 환자의 관상동맥 혈전증의 기여도를 결정하기 위한 매우 민감하고 정확한 유망한 기술을 평가할 것입니다. 이는 잠재적으로 이러한 환자의 진단, 조사 및 치료에 대한 주요 통찰력을 제공할 수 있는 완전히 새로운 접근 방식을 제공할 것입니다.

2 연구 목적 2.1 목적 2.1.1 1차 목적 본 연구의 1차 목적은 비폐쇄성 관상동맥을 동반한 심근경색을 나타내는 환자에서 활성화된 혈소판의 기원, 빈도 및 분포와 그에 따른 심근경색의 혈전성 원인을 확립하는 것입니다. 2.1.2 2차 목표 관상동맥 내 활성화된 혈소판 및 혈전증의 존재에 관한 추가적인 기계적 정보를 제공함으로써 급성 심근 아형의 병태생리학 및 이해를 알리는 것입니다.

2.2 종료점 2.2.1 1차 종료점 1차 종료점은 18F-GP1의 목표 대 배경 비율에 의해 결정되는 혈소판 활성화 정도 및 위치입니다.

2.2.2 2차 평가변수 2차 평가변수에는 비폐쇄 관상동맥을 동반한 급성 심근경색에서 혈소판 활성화의 존재 여부를 측정하고 제2형 심근경색의 혈전증 관련 관상동맥 원인에서 혈소판 활성화의 존재 및 위치를 확인하는 것이 포함됩니다.

3 연구 설계

이는 전향적 관찰 사례-대조군 코호트 연구가 될 것입니다. 4 연구 인구 4.1 참가자 수

침습적 관상동맥 조영술이 완료된 후 두 명의 환자 집단을 모집할 것입니다. 우리는 동시 연구(NCT04073875)의 일환으로 18F-GP1 심장 PET-CT를 실시한 안정 관상동맥 질환(협심증 또는 최근 심근경색 없음) 및 판막 심장 질환 환자 50명을 포함하는 비교 대조 대조 모집단을 확립했습니다(34).

4.1.1 코호트 1: 비폐쇄성 관상동맥을 동반한 심근경색 환자

관상동맥조영술을 시행하는 심근경색 및 비폐쇄성 관상동맥 환자 50명을 모집합니다.

4.1.2 코호트 2: 관상동맥 원인에 의한 제2형 심근경색 환자

관상동맥 혈전색전증 환자 10명과 자발 관상동맥 박리 환자 10명을 모집할 예정입니다. 마지막으로, 경피적 관상동맥 중재술의 합병증으로 의인성 관상동맥 박리 또는 벽내 혈종이 발생한 10명의 피험자를 포함할 것입니다.

4.2 포함 기준

• 18세 이상 남성 및 여성
• 국제 사회 진단 기준에 따라 침습적 관상동맥 조영술에서 흉통, 심전도상 관상동맥 영역 내 ST분절 이탈, 심장 트로포닌 상승 및 비폐쇄 관상동맥의 임상적 발현이 나타났습니다(19, 26).

4.3 제외 기준

• 18세 미만
• 다카츠보 심근병증
• 심근염
• 신부전(추정 사구체 여과율 <30 mL/min/1.73 m2)
• 임신 중이거나 수유 중인 가임기 여성
• 요오드화 조영제나 방사성추적자에 대한 알려진 알레르기 또는 금기 사항
• 바로 누운 자세를 견딜 수 없는 환자
• 사전 동의를 제공할 수 없는 환자