НЕИНВАЗИВНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ КОРОНАРНОГО ТРОМБА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИЧИНЫ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

1.1 ИСТОРИЯ ВОПРОСА

1.1.1 Предыстория ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда

Ишемическая болезнь сердца остается основной причиной смертности во всем мире: по оценкам, к 2030 году будет происходить более 23 миллионов ежегодных смертей (1). Внедрение высокочувствительного метода измерения сердечного тропонина произвело революцию в выявлении и лечении пациентов с острой болью в груди и инфарктом миокарда. Однако повышение концентрации сердечного тропонина может быть результатом как ишемических (инфаркт миокарда), так и неишемических (повреждение миокарда) причин. Более того, дальнейшая подклассификация инфаркта миокарда зависит от основной этиологии инфаркта, которая часто не очевидна и остается диагностической проблемой.

1.1.2 Универсальное определение инфаркта миокарда

Острый инфаркт миокарда определяется как повреждение и некроз кардиомиоцитов в клинических условиях, соответствующих острой ишемии миокарда. Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда описывает пять подтипов острого инфаркта (2). Инфаркт миокарда 1-го типа характеризуется разрушением атеросклеротической бляшки (разрыв, изъязвление, растрескивание, эрозия или кальцинирующие узелки), что приводит к внутрипросветному тромбозу, дистальной коронарной эмболии и внутрибляшечному кровоизлиянию, что в конечном итоге приводит к некрозу миоцитов (3, 4). Напротив, инфаркт миокарда 2 типа классифицируется как ишемическое повреждение миокарда, вторичное по причине несоответствия потребности в кислороде и его потребности, и, что важно, не является следствием разрыва атеросклеротической бляшки и коронарного атеротромбоза. Однако некоторые причины инфаркта миокарда 2 типа действительно включают внутрикоронарный тромб, включая коронарную тромбоэмболию и спонтанное расслоение коронарной артерии. В настоящее время инвазивная коронарография остается основным методом выявления пациентов с разрушением бляшек и коронарным тромбозом, что в конечном итоге обеспечивает различие между инфарктом миокарда 1 и 2 типа. Однако он не всегда является окончательным (5), и только 10-20% пациентов с инфарктом миокарда 2 типа проходят дополнительные исследования для выявления наличия основной ишемической болезни сердца или исключения коронарного атеротромбоза (6). Действительно, недавно мы продемонстрировали комплексную визуализацию сердца и коронарографию, которая выявила у двух третей пациентов ранее нераспознанную ишемическую болезнь сердца, и это привело к диагностической реклассификации многих пациентов (7). Однако эти стандартные методы не смогли определить, была ли эта бляшка причастна к презентации или просто была обнаружена сторонним наблюдателем. Таким образом, неинвазивный метод визуализации, позволяющий надежно обнаружить внутрикоронарный тромб и облегчить его различение, будет иметь большое клиническое значение.

1.1.3 Визуализация интракоронарного тромбоза

В настоящее время инвазивная коронарография является основным методом выявления наличия внутрикоронарного тромба у пациентов с острым инфарктом миокарда вследствие резкой окклюзии коронарной артерии или дефекта наполнения частично окклюзированных сосудов. Этот подход обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью для обнаружения внутрикоронарного тромба, что требует введения дополнительных инвазивных коронарных внутрисосудистых методов визуализации, включая ангиоскопию, внутрисосудистое ультразвуковое исследование и оптическую когерентную томографию, для улучшения показателей выявления коронарного тромбоза и атеротромбоза (8). Внутрисосудистые ультразвуковые исследования показали, что частота разрушения бляшек составляет 30-40% у пациентов с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями (9, 10), хотя этот метод визуализации не позволяет дифференцировать эхо-прозрачные бляшки и острый тромб (8). , 11). Оптическая когерентная томография заменила внутрисосудистое ультразвуковое исследование в качестве золотого стандарта в визуализации поперечного сечения интимы артерий с высоким разрешением, обеспечивая более детальную оценку расслоения коронарной артерии и образования тромбов (12). Однако эти инвазивные методы не всегда доступны, имеют ограничения в отношении оценки более мелких или стенозированных сосудов и предоставляют лишь косвенные доказательства наличия тромба на основе характерных изображений (13-15). Таким образом, атеротромботические события могут быть пропущены, что приведет к неправильному диагнозу и, что важно, к упущенной возможности назначить пациентам соответствующее лечение и вторичную профилактику.

1.1.4 Неопределенная роль коронарного тромбоза при инфаркте миокарда

Точный диагноз необходим для назначения последующего адекватного терапевтического вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда. Пациентам с инфарктом миокарда 1 типа требуется краткосрочная антикоагулянтная терапия, а также среднесрочная двойная антиагрегантная терапия в сочетании с другими методами вторичной профилактики. Для большинства пациентов с инфарктом миокарда 2 типа описанная выше стратегия будет неэффективной и потенциально вредной, например, у пациентов с анемией, связанной с кровотечением. Однако образование внутрикоронарного тромба лежит в основе некоторых причин инфаркта миокарда 2 типа, включая коронарную тромбоэмболию и спонтанное расслоение коронарной артерии. Точная идентификация внутрикоронарного тромба является центральным принципом как диагностики инфаркта миокарда 1 типа, так и дифференциации различных этиологий, лежащих в основе инфаркта миокарда 2 типа.

1.1.4.1 Инфаркт миокарда с необструктивными коронарными артериями

Сопутствующая ишемическая болезнь сердца часто встречается у пациентов с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями, при этом разрушение бляшек во многих случаях является ключевым триггером острого инфаркта миокарда (3, 4, 9). Инфаркт миокарда и необструктивные поражения коронарных артерий были впервые зарегистрированы более 75 лет назад, когда патологические исследования выявили признаки некроза миокарда при отсутствии коронарного атеросклероза (16, 17). Его признание в клинической практике остается недавним, и оно включает гетерогенную группу сосудистых или миокардиальных нарушений, встречающихся у 5–15% пациентов с острым инфарктом миокарда (18–20). По сравнению с пациентами с обструктивной ишемической болезнью сердца пациенты с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями моложе (21, 22), чаще женского пола и имеют специфическую генетическую и этническую предрасположенность (23-25). Интересно, что распространенность традиционных факторов риска коронарных артерий, включая дислипидемию, гипертонию и сахарный диабет, ниже у пациентов с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями (12, 14-16).

Инфаркт миокарда и необструктивные коронарные артерии определены критериями, изложенными Европейским обществом кардиологов в 2017 году (26) и Американской кардиологической ассоциацией/Американским колледжем кардиологов в 2019 году (19). Для подтверждения диагноза у пациентов должны быть выявлены (i) острый инфаркт миокарда, как это определено четвертым универсальным определением инфаркта миокарда (2), (ii) необструктивные коронарные артерии при ангиографии (отсутствие стеноза коронарных артерий ≥ 50%) и (iii) отсутствие конкретного альтернативного диагноза для клинической картины. В настоящее время в этиологию инфаркта миокарда и необструктивных коронарных артерий включены только ишемические причины острого инфаркта миокарда. Сюда входят пациенты с инфарктом миокарда 1 или 2 типа, но исключаются пациенты с кардиомиопатией такоцубо и миокардитом. Хотя это упростило диагностическое обследование этой группы пациентов, сохраняется высокая степень вариабельности в способах обследования и лечения пациентов с подозрением на инфаркт миокарда и необструктивными коронарными артериями, поскольку это диагноз исключения. Выявление и ведение этих пациентов будет зависеть от местной практики и ресурсов, где доступ к более продвинутым диагностическим тестам может быть ограничен. Вероятно, это один из факторов, лежащих в основе недавнего анализа, показавшего, что у пациентов с инфарктом миокарда и необструктивной ишемической болезнью сердца скорректированная смертность в течение одного года была выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда и обструктивной ишемической болезнью сердца (20). Таким образом, существует клиническая потребность в повышении точности идентификации, исследования и ведения этой популяции пациентов.

1.1.4.2 Коронарная тромбоэмболия

Коронарная тромбоэмболия приводит к инфаркту миокарда и необструктивному поражению коронарных артерий, если она затрагивает микроциркуляцию или если эпикардиальный коронарный тромб не связан с атеросклеротической ишемической болезнью сердца (19). В основе этиологии могут лежать фибрилляция предсердий, состояния гиперкоагуляции, наследственная тромбофилия, парадоксальная эмболия, клапанные вегетации, клапанные кальцификации и опухоли сердца (19, 27). Поскольку этот подтип событий обычно затрагивает коронарные сосуды меньшего калибра, их идентификация с использованием катетерных методов ограничена невозможностью доступа к более мелким сосудам из-за размера и физических ограничений внутрисосудистых зондов. Новый более чувствительный и неинвазивный метод визуализации, который может более точно оценить тромбоз коронарных сосудов малого калибра, будет иметь большое клиническое значение для выявления событий коронарного тромбоза, приводящих к инфаркту миокарда 2 типа.

1.1.4.3 Спонтанная диссекция коронарной артерии

Спонтанная диссекция коронарной артерии является редкой причиной острого инфаркта миокарда, преимущественно у более молодых (<50 лет) женщин (28, 29). Ишемия миокарда обусловлена ​​обструкцией коронарного кровотока, вторичной по причине разделения медиальной и адвентициальной стенок коронарных сосудов, с сопутствующей интрамуральной гематомой, приводящей к выпячиванию в просвет коронарной артерии. Коронарные артерии могут выглядеть нормальными или почти нормальными при коронарной ангиографии из-за постепенного сужения сосуда, и это часто является ошибочным диагнозом. Более того, сообщается, что распространенность ятрогенной катетер-индуцированной диссекции коронарной артерии увеличивается у пациентов со спонтанной диссекцией коронарной артерии, а это означает, что многие клиницисты неохотно выполняют внутрисосудистую визуализацию у пациентов с этим предполагаемым диагнозом (30). Следовательно, истинная частота спонтанной диссекции коронарных артерий, вероятно, недооценивается (19, 29).

1.1.5 Неинвазивная визуализация коронарного тромба – пилотные данные

Недавно мы использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с компьютерной томографией (КТ) и коронарную ангиографию для выявления внутрикоронарного тромба с использованием нового радиофармпрепарата 18F-GP1. Этот радиофармпрепарат обладает высокой селективностью и специфичностью в отношении активированного рецептора гликопротеина IIb/IIIa на активированных тромбоцитах (31-33). В рамках предыдущей стипендии по обучению клиническим исследованиям, финансируемой BHF (д-р Евангелос Цолос; FS/CRTF/20/24086) и гранта проекта (PG/19/40/34422), мы продемонстрировали, что 18F-GP1 обладает специфичностью для обнаружения внутрисосудистого тромбоза при ряде сердечно-сосудистых заболеваний (34, 35). Недавно мы провели исследования у пациентов с коронарным атеротромбозом при остром инфаркте миокарда 1 типа (35). Это была первая демонстрация того, что неинвазивная визуализация может выявить интракоронарный тромб in vivo у пациентов с острым инфарктом миокарда, и за эту работу доктор Цолос был удостоен премии Европейского общества кардиологов для молодых исследователей в 2021 году. Мы подтвердили высокую селективность и специфичность связывания 18F-GP1 с активированными тромбоцитами в образцах свежих человеческих тромбов и коронарной тромбэктомии, и, что важно, мы наблюдали, что поглощение 18F-GP1 происходит только в пораженных коронарных артериях пациентов с острым инфарктом миокарда (35). . Например, у пациентов с поражением трех сосудов коронарное поглощение 18F-GP1 наблюдалось только в месте виновного поражения. Мы также продемонстрировали предварительные результаты фокального поглощения 18F-GP1 в месте спонтанной диссекции коронарной артерии, коронарной тромбоэмболии (36) и экстракоронарного тромба, включая нераспознанный тромб левого желудочка и предсердия, а также связанное с инфарктом внутримиокардиальное поглощение 18F-GP1. . Это изменило как диагноз (тип 1 переклассифицирован в инфаркт миокарда 2 типа), так и лечение (начало антикоагулянтной терапии) пациентов с острым инфарктом миокарда. Эти данные демонстрируют возможность выявления больных с внутрикоронарным тромбом и инфарктом миокарда 1 типа, а также с инфарктом миокарда 2 типа, вызванным спонтанным расслоением коронарной артерии и коронарной тромбоэмболией. Важно отметить, что характер распределения 18F-GP1 различается в этих трех состояниях, что позволяет их дифференцировать. Этот метод имеет большие перспективы для помощи в классификации инфаркта миокарда, особенно у пациентов с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями или у тех, у кого наличие коронарного тромбоза неясно.

1.2 ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

С ростом сложности современных диагностических критериев и методов лечения становится все более важным определить этиологию острого инфаркта миокарда и, в частности, определить наличие внутрикоронарного тромбоза. Это имеет большое значение для принятия решений о лечении и результатов лечения пациентов. Однако в настоящее время не существует методов, позволяющих достоверно определить наличие внутрикоронарного тромба на протяжении всего коронарного кровообращения. Здесь мы оценим многообещающий высокочувствительный и точный метод определения вклада коронарного тромбоза у пациентов с неопределенными или трудно диагностируемыми причинами инфаркта миокарда. Это потенциально обеспечит совершенно новый подход, который может дать глубокое понимание диагностики, исследования и лечения этих пациентов.

2 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 ЦЕЛИ 2.1.1 Основная цель Основная цель данного исследования – установить происхождение, частоту и распределение активированных тромбоцитов и, следовательно, тромботических причин инфаркта миокарда у пациентов с инфарктом миокарда с необструктивными коронарными артериями 2.1.2. Вторичные цели: информировать о патофизиологии и понимании острых подтипов миокарда, предоставляя дополнительную механистическую информацию о наличии интракоронарно активированных тромбоцитов и тромбозе.

2.2 КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ 2.2.1 Первичная конечная точка Первичной конечной точкой будет степень и место активации тромбоцитов, определяемое соотношением целевого и фонового уровня 18F-GP1.

2.2.2 Вторичные конечные точки Вторичные конечные точки будут включать измерение наличия активации тромбоцитов при остром инфаркте миокарда с необструктивными коронарными артериями и определение наличия и места активации тромбоцитов при коронарных причинах, связанных с тромбозом, при инфаркте миокарда 2 типа.

3 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это будет проспективное обсервационное когортное исследование «случай-контроль». 4 ИССЛЕДУЮЩАЯ НАСЕЛЕНИЕ 4.1 КОЛИЧЕСТВО УЧАСТНИКОВ.

Мы наберем две группы пациентов после завершения инвазивной коронарной ангиографии. Мы создали контрольные группы сравнения, включающие 50 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (без стенокардии или недавнего инфаркта миокарда) и пороком сердца, которым была проведена ПЭТ-КТ сердца 18F-GP1 в рамках параллельного исследования (NCT04073875) (34).

4.1.1 Когорта 1: Пациенты с инфарктом миокарда с необструктивными коронарными артериями.

Мы наберем 50 пациентов с инфарктом миокарда и необструктивными коронарными артериями для коронарографии.

4.1.2 Когорта 2: Пациенты с коронарными причинами инфаркта миокарда 2 типа.

Мы наберем 10 пациентов с тромбоэмболией коронарной артерии и 10 пациентов со спонтанной диссекцией коронарной артерии. Наконец, мы включим 10 субъектов, у которых была ятрогенная диссекция коронарной артерии или интрамуральная гематома как осложнение чрескожного коронарного вмешательства.

4.2 КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Клиническая картина боли в груди, отклонения сегмента ST в пределах участка коронарной артерии на электрокардиограмме, повышение сердечного тропонина и необструктивных коронарных артерий при инвазивной коронарографии в соответствии с международными социально-диагностическими критериями (19, 26).

4.3 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• <18 лет
• Кардиомиопатия Такацубо
• Миокардит
• Почечная недостаточность (оценочная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73). м2)
• Женщина детородного возраста, беременная или кормящая грудью
• Известная аллергия или противопоказания к йодсодержащему контрастному веществу или радиофармпрепарату.
• Пациенты, неспособные переносить положение лежа на спине.
• Пациенты не могут дать информированное согласие