IKKE-INVASIV KORONAR TROMBEBILDERING FOR Å DEFINERE ÅRSAKEN TIL AKUTT HJERTEMYKARDIELT INFARKT

1.1 BAKGRUNN

1.1.1 Bakgrunn for koronarsykdom og akutt hjerteinfarkt

Koronararteriesykdom er fortsatt den ledende dødsårsaken på verdensbasis, med mer enn 23 millioner årlige dødsfall anslått å inntreffe innen 2030 (1). Innføringen av høysensitiv hjertetroponinmåling har revolusjonert identifisering og håndtering av pasienter med akutte brystsmerter og hjerteinfarkt. Imidlertid kan forhøyede troponinkonsentrasjoner i hjertet skyldes både iskemiske (hjerteinfarkt) eller ikke-iskemiske (myokardskade) årsaker. Videre er den videre underklassifiseringen av hjerteinfarkt avhengig av den underliggende etiologien til infarkt som ofte ikke er lett synlig og forblir en diagnostisk utfordring.

1.1.2 Universell definisjon av hjerteinfarkt

Akutt hjerteinfarkt er definert som kardiomyocyttskade og nekrose i en klinisk setting forenlig med akutt myokardiskemi. Den fjerde universelle definisjonen av hjerteinfarkt beskriver fem undertyper av akutt infarkt (2). Type 1 hjerteinfarkt er karakterisert ved underliggende aterosklerotisk plakkforstyrrelse (ruptur, sårdannelse, fissurering, erosjon eller forkalkede knuter) som resulterer i intraluminal trombose, distal koronar embolisering og intraplakkblødning som til slutt forårsaker myocyttnekrose (3, 4). Derimot er hjerteinfarkt type 2 klassifisert som en iskemisk myokardskade sekundært til oksygentilførsel og -etterspørsel mismatch, og viktigere er det ikke en konsekvens av aterosklerotisk plakkruptur og koronar aterotrombose. Noen årsaker til hjerteinfarkt type 2 involverer imidlertid intrakoronar trombose inkludert koronar tromboembolisme og spontan koronararteriedisseksjon. For tiden er invasiv koronar angiografi fortsatt den primære metoden for å identifisere pasienter med plakkrelatert forstyrrelse og koronar trombose, og til slutt gir forskjellen mellom type 1 og type 2 hjerteinfarkt. Det er imidlertid ikke alltid definitivt (5) og bare 10-20 % av pasientene med type 2 hjerteinfarkt gjennomgår videre undersøkelser for å identifisere tilstedeværelsen av underliggende koronararteriesykdom eller for å utelukke koronar aterotrombose (6). Faktisk demonstrerte vi nylig omfattende hjerteavbildning og koronar angiografi som identifiserte at to tredjedeler av pasientene tidligere hadde ukjent underliggende koronararteriesykdom, og dette resulterte i diagnostisk reklassifisering av mange pasienter (7). Disse standardteknikkene var imidlertid ikke i stand til å avgjøre om denne plaketten var involvert i presentasjonen eller bare et tilskuerfunn. En ikke-invasiv bildebehandlingsteknikk for pålitelig å oppdage intrakoronar trombe og lette denne forskjellen vil derfor være av stor klinisk verdi.

1.1.3 Imaging intrakoronar trombose

For tiden er invasiv koronar angiografi den primære modaliteten som brukes til å oppdage tilstedeværelsen av intrakoronar trombe hos pasienter med akutt hjerteinfarkt, gjennom en brå okklusjon av koronararterien eller en fyllingsdefekt i delvis okkluderte kar. Denne tilnærmingen har høy spesifisitet, men lav sensitivitet for påvisning av intrakoronar trombe, noe som nødvendiggjør introduksjon av adjunktiv invasiv koronar intravaskulær avbildning inkludert angioskopi, intravaskulær ultralyd og optisk koherenstomografi for å forbedre identifiseringsraten for koronar trombose og aterotrombose (8). Intravaskulære ultralydbaserte studier har indikert en forekomst av plakkforstyrrelser på 30-40 % hos pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier (9, 10), selv om denne bildeteknikken ikke kan skille mellom ekko-lucent plakk og akutt trombe (8 , 11). Optisk koherenstomografi har erstattet intravaskulær ultralyd som gullstandarden i høyoppløselig tverrsnittsavbildning av arteriell intima, og gir en mer detaljert vurdering av koronararteriedisseksjon og trombedannelse (12). Disse invasive teknikkene er imidlertid ikke alltid tilgjengelige, har begrensninger med hensyn til å vurdere mindre eller stenoserte kar, og gir kun omstendigheter for tilstedeværelsen av en trombe basert på bildenes karakteristiske utseende (13-15). Som sådan kan aterotrombotiske hendelser gå glipp av, noe som resulterer i feildiagnostisering og, viktigere, en tapt mulighet til å etablere pasienter med passende behandling og sekundær forebygging.

1.1.4 Usikker rolle av koronar trombose ved hjerteinfarkt

En nøyaktig diagnose er avgjørende for å etablere påfølgende passende terapeutisk intervensjon hos pasienter med hjerteinfarkt. Pasienter med hjerteinfarkt type 1 krever kortvarig antikoagulasjon samt middels langvarig dobbel blodplatehemmende behandling, i forbindelse med andre sekundære forebyggende terapier. For de fleste pasienter med hjerteinfarkt type 2 vil strategien ovenfor være både ineffektiv og potensielt skadelig, for eksempel hos pasienter med blødningsassosiert anemi. Imidlertid underbygger intrakoronar trombedannelse visse årsaker til hjerteinfarkt type 2, inkludert koronar tromboembolisme og spontan koronararteriedisseksjon. Nøyaktig identifikasjon av intrakoronar trombe er en sentral grunnsetning både ved diagnostisering av hjerteinfarkt type 1, og i differensieringen av de ulike etiologiene som ligger til grunn for type 2 hjerteinfarkt.

1.1.4.1 Hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier

Sameksisterende koronararteriesykdom er vanlig hos pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier, hvor plakkforstyrrelser er den viktigste utløseren for akutt hjerteinfarkt i mange tilfeller (3, 4, 9). Hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier ble først dokumentert for over 75 år siden da patologiske studier rapporterte tegn på myokardnekrose i fravær av koronar aterosklerose (16, 17). Dens anerkjennelse i klinisk praksis er fortsatt nyere, og den omfatter en heterogen gruppe av vaskulære eller myokardiale lidelser, som forekommer hos 5-15 % av pasientene med akutt hjerteinfarkt (18-20). Sammenlignet med pasienter med obstruktiv koronarsykdom er pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer yngre (21, 22), mer sannsynlig å være kvinner og har spesifikke genetiske og etniske disposisjoner (23-25). Interessant nok er forekomsten av tradisjonelle koronararterierisikofaktorer inkludert dyslipidemi, hypertensjon og diabetes mellitus lavere hos pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier (12, 14-16).

Hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier har definert kriterier som skissert av European Society of Cardiology i 2017 (26) og American Heart Association/American College of Cardiology i 2019 (19). For å oppfylle diagnosen må pasienter ha (i) akutt hjerteinfarkt som definert av den fjerde universelle definisjonen av hjerteinfarkt (2), (ii) ikke-obstruktive koronararterier på angiografi (ingen koronararteriestenose ≥ 50%), og (iii) ingen spesifikk alternativ diagnose for den kliniske presentasjonen. Bare iskemiske årsaker til akutt hjerteinfarkt er nå inkludert i den underliggende etiologien til hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier. Dette inkluderer pasienter med enten type 1 eller type 2 hjerteinfarkt, men ekskluderer pasienter med takotsubo kardiomyopati og myokarditt. Selv om dette har forenklet den diagnostiske opparbeidelsen av denne pasientkohorten, er det fortsatt en høy grad av variasjon i måten pasienter med mistenkt hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier undersøkes og behandles, fordi det er en eksklusjonsdiagnose. Identifikasjon og håndtering av disse pasientene vil avhenge av lokal praksis og ressurser, hvor det kan være begrenset tilgang til mer avansert diagnostisk testing. Dette er sannsynligvis en av de medvirkende faktorene som ligger til grunn for en nylig analyse som viser at pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier hadde høyere ett års justert dødelighet enn pasienter med hjerteinfarkt og obstruktiv koronarsykdom (20). Som sådan er det et klinisk behov for å forbedre nøyaktigheten i identifisering, undersøkelse og håndtering av denne pasientpopulasjonen.

1.1.4.2 Koronar tromboemboli

Koronar tromboemboli resulterer i hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier dersom det involverer mikrosirkulasjonen eller hvis epikardial koronartrombus ikke er assosiert med aterosklerotisk koronarsykdom (19). Underliggende etiologier kan variere fra atrieflimmer, hyperkoagulerbare tilstander, arvelig trombofili, paradoksal emboli, klaffevegetasjoner, valvulære forkalkninger og hjertesvulster (19, 27). Siden denne undertypen av hendelse vanligvis involverer koronarkar av mindre kaliber, er identifiseringen av dem ved bruk av kateterbaserte teknikker begrenset av manglende evne til å få tilgang til mindre kar på grunn av størrelsen og fysiske begrensninger til de intravaskulære probene. En mer sensitiv ny og ikke-invasiv avbildningsmodalitet som mer nøyaktig kan vurdere koronarkartrombose i liten kaliber, vil være av stor klinisk verdi for å identifisere koronare trombosehendelser som resulterer i hjerteinfarkt type 2.

1.1.4.3 Spontan koronararteriedisseksjon

Spontan koronararteriedisseksjon er en uvanlig årsak til akutt hjerteinfarkt, med en overvekt hos yngre (<50 år) kvinner (28, 29). Myokardiskemi er drevet av obstruksjon av koronar blodstrøm, sekundært til separasjon av mediale og adventitielle koronare vaskulære vegger, med assosiert intramuralt hematom som resulterer i fremspring inn i koronararterielumen. Koronararteriene kan virke normale eller nesten normale ved koronar angiografi, på grunn av gradvis nedtrapping av karet, og dette er ofte en ubesvart diagnose. Dessuten er prevalensen av iatrogen kateterindusert koronararteriedisseksjon rapportert å være økt hos pasienter med spontan koronararteriedisseksjon, noe som betyr at mange klinikere er motvillige til å utføre intravaskulær avbildning hos pasienter med denne mistenkte diagnosen (30). Følgelig er den sanne forekomsten av spontan koronararteriedisseksjon sannsynligvis undervurdert (19, 29).

1.1.5 Ikke-invasiv avbildning av koronar trombe - Pilotdata

Vi har nylig brukt positronemisjonstomografi (PET) med computertomografi (CT) koronar angiografi for å identifisere intrakoronar trombe ved å bruke en ny radiotracer, 18F-GP1. Denne radiotraceren er svært selektiv og spesifikk for den aktiverte glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren på aktiverte blodplater (31-33). Som en del av et tidligere BHF-finansiert Clinical Research Training Fellowship (Dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) og Project Grant (PG/19/40/34422), har vi vist at 18F-GP1 har spesifisitet for deteksjon av intravaskulær trombose i en rekke kardiovaskulære tilstander (34, 35). Vi har nylig gjennomført studier på pasienter med koronar aterotrombose ved akutt type 1 hjerteinfarkt (35). Dette var den første demonstrasjonen av at ikke-invasiv avbildning kan identifisere in vivo intrakoronar trombe hos pasienter med akutt hjerteinfarkt, og for dette arbeidet ble Dr. Tzolos tildelt European Society of Cardiology Young Investigator Award i 2021. Vi har bekreftet den høye selektiviteten og spesifisiteten til 18F-GP1-binding til aktiverte blodplater i ferske humane trombe- og koronar trombektomiprøver, og viktigere enn at vi har observert at 18F-GP1-opptak bare skjer innenfor den skyldige koronararteriene til de med akutt hjerteinfarkt (35) . For eksempel, hos pasienter med trippelkarsykdom, ble koronar 18F-GP1-opptak bare sett på stedet for den skyldige lesjonen. Vi har også vist foreløpige funn av fokalt 18F-GP1-opptak på stedet for spontan koronararteriedisseksjon, koronar tromboembolisme (36) og ekstrakoronar trombe inkludert ukjent venstre ventrikkel og atrial trombe, samt infarktrelatert intramyokardiell opptak av GP18 . Dette endret både diagnosen (type 1 omklassifisert til type 2 hjerteinfarkt) og behandlingen (initiering av antikoagulasjon) av pasienter med akutt hjerteinfarkt. Disse dataene demonstrerer muligheten for å identifisere pasienter med intrakoronar trombe og type 1 hjerteinfarkt, og de med type 2 hjerteinfarkt forårsaket av spontan koronar disseksjon og koronar tromboemboli. Det er viktig at mønsteret til 18F-GP1-fordelingen er forskjellig mellom disse tre forholdene, noe som tillater differensiering. Denne teknikken har et stort løfte for å hjelpe til med klassifiseringen av hjerteinfarkt, spesielt hos pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier eller hvor tilstedeværelsen av koronar trombose er uklart.

1.2 BEGRUNDELSE FOR STUDIE

Med den utviklende kompleksiteten i moderne diagnostiske kriterier og behandlinger, har det blitt stadig viktigere å bestemme etiologien til akutt hjerteinfarkt og spesifikt bestemme tilstedeværelsen av intrakoronar trombose. Dette har store implikasjoner for behandlingsbeslutninger og pasientresultat. Imidlertid er det foreløpig ingen teknikker som pålitelig kan bestemme tilstedeværelsen av intrakoronar trombe i hele koronarsirkulasjonen. Her vil vi vurdere en lovende svært sensitiv og nøyaktig teknikk for å bestemme bidraget til koronar trombose hos pasienter med usikre eller vanskelig å diagnostisere årsaker til hjerteinfarkt. Dette vil potensielt gi en helt ny tilnærming som kan gi stor innsikt i diagnostisering, utredning og behandling av disse pasientene.

2 STUDIEMÅL 2.1 MÅL 2.1.1 Primært mål Hovedmålet med denne studien er å fastslå opprinnelsen, frekvensen og distribusjonen av aktiverte blodplater og dermed trombotiske årsaker til hjerteinfarkt hos pasienter med hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier. 2.1.2 Sekundære mål Å informere patofysiologien og forståelsen av akutte subtyper av myokard ved å gi ytterligere mekanistisk informasjon om tilstedeværelsen av intrakoronar aktiverte blodplater og trombose.

2.2 ENDEPUNKTER 2.2.1 Primært endepunkt Det primære endepunktet vil være graden og plasseringen av blodplateaktivering som bestemt av mål/bakgrunnsforholdet til 18F-GP1.

2.2.2 Sekundære endepunkter De sekundære endepunktene vil omfatte måling av tilstedeværelse av blodplateaktivering ved akutt hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier og identifisering av tilstedeværelse og sted for blodplateaktivering i tromboserelaterte koronare årsaker til hjerteinfarkt type 2.

3 STUDIEDESIGN

Dette vil være en prospektiv observasjonell case-kontroll kohortstudie 4 STUDIEBEFOLKNING 4.1 ANTALL DELTAKERE

Vi vil rekruttere to pasientpopulasjoner etter at invasiv koronar angiografi er gjennomført. Vi har etablert komparatorkontrollpopulasjoner inkludert 50 pasienter med stabil koronararteriesykdom (ingen angina eller nylig hjerteinfarkt) og hjerteklaffsykdom som gjennomgikk 18F-GP1 hjerte-PET-CT som en del av en samtidig studie (NCT04073875) (34).

4.1.1 Kohort 1: Pasienter med hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier

Vi skal rekruttere 50 pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruktive koronararterier på koronar angiografi

4.1.2 Kohort 2: Pasienter med koronare årsaker til hjerteinfarkt type 2

Vi skal rekruttere 10 pasienter med koronararterietromboembolisme og 10 pasienter med spontan koronararteriedisseksjon. Til slutt vil vi inkludere 10 forsøkspersoner som har hatt iatrogen koronararteriedisseksjon eller intramuralt hematom som en komplikasjon av deres perkutane koronarintervensjon.

4.2 INKLUSJONSKRITERIER

• Hanner og kvinner ≥ 18 år
• Klinisk presentasjon av brystsmerter, ST-segmentavvik innenfor et koronararterieterritorium på elektrokardiogrammet, forhøyet hjertetroponin og ikke-obstruktive koronararterier på invasiv koronar angiografi i henhold til internasjonale samfunnsdiagnostiske kriterier (19, 26).

4.3 UTSLUTTELSESKRITERIER

• <18 år
• Takatsubo kardiomyopati
• Myokarditt
• Nyresvikt (estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min/1,73 m2)
• Kvinne i fertil alder som er gravid eller ammer
• Kjent allergi eller kontraindikasjon mot jodholdig kontrast eller radiosporing
• Pasienter som ikke kan tolerere ryggleie
• Pasienter som ikke kan gi informert samtykke