IMAGERIE DU THROMBUS CORONAIRE NON INVASIVE POUR DÉFINIR LA CAUSE DE L'INFARCTION AIGU DU MYOCARDE

1.1 CONTEXTE

1.1.1 Contexte de la maladie coronarienne et de l'infarctus aigu du myocarde

La maladie coronarienne reste la principale cause de décès dans le monde, avec plus de 23 millions de décès annuels estimés d’ici 2030 (1). L'introduction de la mesure de la troponine cardiaque à haute sensibilité a révolutionné l'identification et la prise en charge des patients présentant des douleurs thoraciques aiguës et un infarctus du myocarde. Cependant, des concentrations cardiaques élevées de troponine peuvent résulter de causes à la fois ischémiques (infarctus du myocarde) ou non ischémiques (lésion du myocarde). De plus, la sous-classification de l'infarctus du myocarde repose sur l'étiologie sous-jacente de l'infarctus qui n'est souvent pas évidente et reste un défi diagnostique.

1.1.2 Définition universelle de l'infarctus du myocarde

L'infarctus aigu du myocarde est défini comme une lésion et une nécrose des cardiomyocytes dans un contexte clinique compatible avec une ischémie myocardique aiguë. La quatrième définition universelle de l'infarctus du myocarde décrit cinq sous-types d'infarctus aigu (2). L'infarctus du myocarde de type 1 est caractérisé par une rupture sous-jacente de la plaque athéroscléreuse (rupture, ulcération, fissure, érosion ou nodules calcifiants) entraînant une thrombose intraluminale, une embolisation coronarienne distale et une hémorragie intraplaque qui provoquent finalement une nécrose myocytaire (3, 4). En revanche, l’infarctus du myocarde de type 2 est classé comme une lésion myocardique ischémique secondaire à une inadéquation de l’offre et de la demande en oxygène et, surtout, n’est pas une conséquence d’une rupture de plaque athéroscléreuse ou d’une athérothrombose coronarienne. Cependant, certaines causes d'infarctus du myocarde de type 2 impliquent un thrombus intracoronaire, notamment une thromboembolie coronarienne et une dissection spontanée de l'artère coronaire. Actuellement, l'angiographie coronarienne invasive reste la principale modalité d'identification des patients présentant une perturbation liée à la plaque et une thrombose coronarienne, permettant finalement de faire la distinction entre l'infarctus du myocarde de type 1 et de type 2. Cependant, ce n'est pas toujours définitif (5) et seulement 10 à 20 % des patients présentant un infarctus du myocarde de type 2 subissent des examens plus approfondis pour identifier la présence d'une maladie coronarienne sous-jacente ou pour exclure une athérothrombose coronarienne (6). En effet, nous avons récemment démontré une imagerie cardiaque et une angiographie coronarienne complètes qui ont identifié que les deux tiers des patients souffraient d'une maladie coronarienne sous-jacente non reconnue auparavant, ce qui a abouti à une reclassification diagnostique de nombreux patients (7). Ces techniques standards n'ont cependant pas permis de déterminer si cette plaque était impliquée dans la présentation ou simplement dans la découverte d'un spectateur. Une technique d’imagerie non invasive permettant de détecter de manière fiable un thrombus intracoronaire et de faciliter cette distinction serait donc d’une valeur clinique majeure.

1.1.3 Imagerie de la thrombose intracoronaire

À l'heure actuelle, l'angiographie coronarienne invasive est la principale modalité utilisée pour détecter la présence d'un thrombus intracoronaire chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde, par une occlusion brutale de l'artère coronaire ou un défaut de remplissage des vaisseaux partiellement obstrués. Cette approche a une spécificité élevée mais une faible sensibilité pour la détection du thrombus intracoronaire, nécessitant l'introduction d'une imagerie intravasculaire coronarienne invasive complémentaire, notamment l'angioscopie, l'échographie intravasculaire et la tomographie par cohérence optique pour améliorer les taux d'identification de la thrombose coronarienne et de l'athérothrombose (8). Des études intravasculaires basées sur l'échographie ont indiqué une incidence de rupture de plaque de 30 à 40 % chez les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives (9, 10), bien que cette technique d'imagerie ne puisse pas faire la différence entre les plaques écho-transparentes et le thrombus aigu (8 , 11). La tomographie par cohérence optique a remplacé l'échographie intravasculaire comme référence en matière d'imagerie transversale à haute résolution de l'intima artérielle, fournissant une évaluation plus détaillée de la dissection de l'artère coronaire et de la formation de thrombus (12). Cependant, ces techniques invasives ne sont pas toujours disponibles, présentent des limites en ce qui concerne l'évaluation des vaisseaux plus petits ou sténosés et ne fournissent qu'une preuve circonstancielle de la présence d'un thrombus basée sur l'apparence caractéristique des images (13-15). En tant que tels, des événements athérothrombotiques peuvent passer inaperçus, entraînant un diagnostic erroné et, surtout, une occasion manquée d'orienter les patients vers un traitement approprié et une prévention secondaire.

1.1.4 Rôle incertain de la thrombose coronarienne dans l'infarctus du myocarde

Un diagnostic précis est impératif pour établir une intervention thérapeutique appropriée ultérieure chez les patients présentant un infarctus du myocarde. Les patients présentant un infarctus du myocarde de type 1 nécessitent une anticoagulation à court terme ainsi qu'une bithérapie antiplaquettaire à moyen terme, en association avec d'autres thérapies de prévention secondaire. Pour la plupart des patients présentant un infarctus du myocarde de type 2, la stratégie ci-dessus serait à la fois inefficace et potentiellement nocive, comme chez les patients présentant une anémie associée à des saignements. Cependant, la formation de thrombus intracoronaire est à l'origine de certaines causes d'infarctus du myocarde de type 2, notamment la thromboembolie coronarienne et la dissection spontanée de l'artère coronaire. L'identification précise du thrombus intracoronaire est un principe central à la fois dans le diagnostic de l'infarctus du myocarde de type 1 et dans la différenciation des diverses étiologies sous-jacentes à l'infarctus du myocarde de type 2.

1.1.4.1 Infarctus du myocarde avec artères coronaires non obstructives

La maladie coronarienne coexistante est fréquente chez les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives, la rupture de la plaque étant le principal déclencheur de l'infarctus aigu du myocarde dans de nombreux cas (3, 4, 9). L’infarctus du myocarde et les artères coronaires non obstructives ont été documentés pour la première fois il y a plus de 75 ans, lorsque des études pathologiques ont rapporté des preuves de nécrose du myocarde en l’absence d’athérosclérose coronarienne (16, 17). Sa reconnaissance dans la pratique clinique reste plus récente et comprend un groupe hétérogène de troubles vasculaires ou myocardiques, survenant chez 5 à 15 % des patients présentant un infarctus aigu du myocarde (18-20). Comparés aux patients atteints de maladie coronarienne obstructive, les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives sont plus jeunes (21, 22), plus susceptibles d'être des femmes et présentent des prédispositions génétiques et ethniques spécifiques (23-25). Il est intéressant de noter que la prévalence des facteurs de risque coronariens traditionnels, notamment la dyslipidémie, l’hypertension et le diabète sucré, est plus faible chez les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives (12, 14-16).

L'infarctus du myocarde et les artères coronaires non obstructives ont des critères définis par la Société européenne de cardiologie en 2017 (26) et l'American Heart Association/American College of Cardiology en 2019 (19). Pour poser le diagnostic, les patients doivent présenter (i) un infarctus aigu du myocarde tel que défini par la quatrième définition universelle de l'infarctus du myocarde (2), (ii) des artères coronaires non obstructives à l'angiographie (pas de sténose des artères coronaires ≥ 50 %), et (iii) aucun diagnostic alternatif spécifique pour la présentation clinique. Seules les causes ischémiques de l’infarctus aigu du myocarde sont désormais incluses dans l’étiologie sous-jacente de l’infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives. Cela inclut les patients présentant un infarctus du myocarde de type 1 ou de type 2, mais exclut ceux atteints de cardiomyopathie à takotsubo et de myocardite. Bien que cela ait simplifié le bilan diagnostique de cette cohorte de patients, il reste un degré élevé de variabilité dans la manière dont les patients suspectés d'infarctus du myocarde et d'artères coronaires non obstructives sont étudiés et traités, car il s'agit d'un diagnostic d'exclusion. L’identification et la prise en charge de ces patients dépendront de la pratique et des ressources locales, où l’accès à des tests de diagnostic plus avancés peut être limité. C’est probablement l’un des facteurs qui ont contribué à une analyse récente démontrant que les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives présentaient une mortalité ajustée sur un an plus élevée que les patients présentant un infarctus du myocarde et une maladie coronarienne obstructive (20). Il existe donc un besoin clinique d’améliorer la précision de l’identification, de l’investigation et de la gestion de cette population de patients.

1.1.4.2 Thromboembolie coronarienne

La thromboembolie coronarienne entraîne un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives si elle implique la microcirculation ou si le thrombus coronarien épicardique n'est pas associé à une coronaropathie athéroscléreuse (19). Les étiologies sous-jacentes peuvent aller de la fibrillation auriculaire aux états d'hypercoagulabilité, en passant par la thrombophilie héréditaire, l'embolie paradoxale, les végétations valvulaires, les calcifications valvulaires et les tumeurs cardiaques (19, 27). Comme ce sous-type d'événement implique généralement des vaisseaux coronaires de plus petit calibre, leur identification à l'aide de techniques basées sur un cathéter est limitée par l'impossibilité d'accéder aux vaisseaux plus petits en raison de la taille et des limitations physiques des sondes intravasculaires. Une nouvelle modalité d'imagerie plus sensible et non invasive, capable d'évaluer plus précisément la thrombose des vaisseaux coronariens de petit calibre, serait d'une grande valeur clinique pour identifier les événements de thrombose coronarienne entraînant un infarctus du myocarde de type 2.

1.1.4.3 Dissection spontanée de l'artère coronaire

La dissection spontanée de l'artère coronaire est une cause rare d'infarctus aigu du myocarde, avec une prédominance chez les femmes plus jeunes (<50 ans) (28, 29). L'ischémie myocardique est provoquée par une obstruction du flux sanguin coronaire, secondaire à la séparation des parois vasculaires coronaires médiale et adventitiale, avec un hématome intra-muros associé entraînant une protrusion dans la lumière artérielle coronaire. Les artères coronaires peuvent paraître normales ou presque normales à la coronarographie, en raison de la diminution progressive du vaisseau, ce qui constitue généralement un diagnostic manqué. De plus, la prévalence de la dissection iatrogène de l'artère coronaire induite par un cathéter serait augmentée chez les patients présentant une dissection spontanée de l'artère coronaire, ce qui signifie que de nombreux cliniciens sont réticents à réaliser une imagerie intravasculaire chez les patients avec ce diagnostic suspecté (30). Par conséquent, l’incidence réelle de la dissection spontanée de l’artère coronaire est probablement sous-estimée (19, 29).

1.1.5 Imagerie non invasive du thrombus coronarien - Données pilotes

Nous avons récemment utilisé la tomographie par émission de positons (TEP) avec l'angiographie coronarienne par tomodensitométrie (CT) pour identifier le thrombus intracoronaire à l'aide d'un nouveau radiotraceur, le 18F-GP1. Ce radiotraceur est hautement sélectif et spécifique du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa activé sur les plaquettes activées (31-33). Dans le cadre d'une précédente bourse de formation en recherche clinique financée par le BHF (Dr Evangelos Tzolos ; FS/CRTF/20/24086) et d'une subvention de projet (PG/19/40/34422), nous avons démontré que le 18F-GP1 avait une spécificité pour la détection. de thrombose intravasculaire dans diverses affections cardiovasculaires (34, 35). Nous avons récemment entrepris des études chez des patients atteints d'athérothrombose coronarienne lors d'un infarctus aigu du myocarde de type 1 (35). Il s'agissait de la première démonstration que l'imagerie non invasive peut identifier un thrombus intracoronaire in vivo chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et pour ce travail, le Dr Tzolos a reçu le prix du jeune chercheur de la Société européenne de cardiologie en 2021. Nous avons confirmé la sélectivité et la spécificité élevées de la liaison du 18F-GP1 aux plaquettes activées dans des échantillons de thrombus humain frais et de thrombectomie coronaire, et, plus important encore, nous avons observé que l'absorption du 18F-GP1 ne se produit que dans les artères coronaires coupables des personnes souffrant d'un infarctus aigu du myocarde (35). . Par exemple, chez les patients atteints d’une maladie des trois vaisseaux, la captation coronaire de 18F-GP1 n’a été observée qu’au site de la lésion coupable. Nous avons également démontré des résultats préliminaires d'absorption focale de 18F-GP1 au site de dissection spontanée de l'artère coronaire, de thromboembolie coronarienne (36) et de thrombus extra-coronaire, y compris un thrombus ventriculaire gauche et auriculaire non reconnu, ainsi qu'une absorption intramyocardique de 18F-GP1 liée à un infarctus. . Cela a modifié à la fois le diagnostic (type 1 reclassé en infarctus du myocarde de type 2) et le traitement (mise en place d'une anticoagulation) des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. Ces données démontrent la faisabilité de l'identification des patients présentant un thrombus intracoronaire et un infarctus du myocarde de type 1, ainsi que ceux présentant un infarctus du myocarde de type 2 provoqué par une dissection spontanée de l'artère coronaire et une thromboembolie coronarienne. Il est important de noter que le modèle de distribution du 18F-GP1 diffère entre ces trois conditions, permettant leur différenciation. Cette technique est très prometteuse pour faciliter la classification de l'infarctus du myocarde, en particulier chez les patients présentant un infarctus du myocarde et des artères coronaires non obstructives ou lorsque la présence d'une thrombose coronarienne n'est pas claire.

1.2 JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE

Avec l'évolution de la complexité des critères de diagnostic et des traitements modernes, il est devenu de plus en plus important de déterminer l'étiologie de l'infarctus aigu du myocarde et de déterminer spécifiquement la présence d'une thrombose intracoronaire. Cela a des implications majeures sur les décisions de traitement et les résultats pour les patients. Cependant, il n’existe actuellement aucune technique permettant de déterminer de manière fiable la présence d’un thrombus intracoronaire dans la circulation coronarienne. Ici, nous évaluerons une technique prometteuse, hautement sensible et précise, pour déterminer la contribution de la thrombose coronarienne chez les patients présentant des causes d'infarctus du myocarde incertaines ou difficiles à diagnostiquer. Cela fournira potentiellement une approche totalement nouvelle qui pourrait fournir des informations majeures sur le diagnostic, l'investigation et le traitement de ces patients.

2 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE 2.1 OBJECTIFS 2.1.1 Objectif principal L'objectif principal de cette étude est d'établir l'origine, la fréquence et la distribution des plaquettes activées et donc des causes thrombotiques de l'infarctus du myocarde chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec artères coronaires non obstructives 2.1.2 Objectifs secondaires Éclairer la physiopathologie et la compréhension des sous-types myocardiques aigus, en fournissant des informations mécanistiques supplémentaires concernant la présence de plaquettes activées intracoronaires et de thrombose.

2.2 POINTS FINAUX 2.2.1 Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal sera le degré et l'emplacement de l'activation plaquettaire tels que déterminés par le rapport cible/fond du 18F-GP1.

2.2.2 Critères d'évaluation secondaires Les critères d'évaluation secondaires comprendront la mesure de la présence d'activation plaquettaire dans l'infarctus aigu du myocarde avec artères coronaires non obstructives et l'identification de la présence et du site d'activation plaquettaire dans les causes coronariennes liées à la thrombose de l'infarctus du myocarde de type 2.

3 CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Il s'agira d'une étude prospective observationnelle de cohorte cas-témoins. 4 POPULATION DE L'ÉTUDE 4.1 NOMBRE DE PARTICIPANTS

Nous recruterons deux populations de patients une fois la coronarographie invasive terminée. Nous avons établi des populations témoins de comparaison comprenant 50 patients atteints d'une maladie coronarienne stable (pas d'angine de poitrine ni d'infarctus du myocarde récent) et d'une cardiopathie valvulaire qui ont subi une TEP-CT cardiaque au 18F-GP1 dans le cadre d'une étude concomitante (NCT04073875) (34).

4.1.1 Cohorte 1 : Patients présentant un infarctus du myocarde avec artères coronaires non obstructives

Nous recruterons 50 patients atteints d'infarctus du myocarde et d'artères coronaires non obstructives en angiographie coronarienne

4.1.2 Cohorte 2 : Patients présentant des causes coronariennes d'infarctus du myocarde de type 2

Nous recruterons 10 patients atteints de thromboembolie coronarienne et 10 patients présentant une dissection spontanée de l'artère coronaire. Enfin, nous inclurons 10 sujets ayant subi une dissection iatrogène de l'artère coronaire ou un hématome intra-muros comme complication de leur intervention coronarienne percutanée.

4.2 CRITÈRES D'INCLUSION

• Hommes et femmes ≥ 18 ans
• Présentation clinique de la douleur thoracique, déviation du segment ST dans un territoire d'artère coronaire sur l'électrocardiogramme, augmentation de la troponine cardiaque et des artères coronaires non obstructives sur l'angiographie coronarienne invasive selon les critères diagnostiques sociétaux internationaux (19, 26).

4.3 CRITÈRES D'EXCLUSION

• <18 ans
• Cardiomyopathie de Takatsubo
• Myocardite
• Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min/1,73 m2)
• Femme en âge de procréer, enceinte ou qui allaite
• Allergie connue ou contre-indication au produit de contraste iodé ou au radiotraceur
• Patients incapables de tolérer la position couchée
• Patients incapables de donner leur consentement éclairé