EI-INVASIIVINEN SEpelvaltimotukoksen KUVAUS Akuutin SYDÄNINfarktin SYYN MÄÄRITTÄMISEKSI

1.1 TAUSTA

1.1.1 Sepelvaltimotaudin ja akuutin sydäninfarktin tausta

Sepelvaltimotauti on edelleen johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja vuoteen 2030 mennessä arvioidaan tapahtuvan vuosittain yli 23 miljoonaa kuolemantapausta (1). Erittäin herkän sydämen troponiinimittauksen käyttöönotto on mullistanut akuutista rintakipusta ja sydäninfarkista kärsivien potilaiden tunnistamisen ja hoidon. Sydämen kohonneet troponiinipitoisuudet voivat kuitenkin johtua sekä iskeemisistä (sydäninfarkti) että ei-iskeemisistä (sydänvaurio) syistä. Lisäksi sydäninfarktin lisäalaluokitus perustuu infarktin taustalla olevaan etiologiaan, joka ei useinkaan ole helposti ilmeinen ja on edelleen diagnostinen haaste.

1.1.2 Sydäninfarktin yleinen määritelmä

Akuutti sydäninfarkti määritellään sydänlihassolujen vaurioksi ja nekroosiksi kliinisissä olosuhteissa, jotka ovat yhdenmukaisia ​​akuutin sydänlihasiskemian kanssa. Neljäs yleinen sydäninfarktin määritelmä kuvaa akuutin infarktin viisi alatyyppiä (2). Tyypin 1 sydäninfarktille on tunnusomaista taustalla oleva ateroskleroottisen plakin hajoaminen (repeämä, haavauma, halkeamat, eroosio tai kalkkikyhmyt), jotka johtavat intraluminaaliseen tromboosiin, distaaliseen sepelvaltimon embolisaatioon ja plakinsisäiseen verenvuotoon, jotka lopulta aiheuttavat myosyyttinekroosin (3, 44). Sitä vastoin tyypin 2 sydäninfarkti luokitellaan iskeemiseksi sydänlihasvaurioksi, joka johtuu hapen tarjonnan ja kysynnän epäsuhtaudesta, ja mikä tärkeintä, se ei ole seuraus ateroskleroottisen plakin repeämisestä ja sepelvaltimon aterotromboosista. Joihinkin tyypin 2 sydäninfarktin syihin liittyy kuitenkin sepelvaltimotukos, mukaan lukien sepelvaltimon tromboembolia ja spontaani sepelvaltimon dissektio. Tällä hetkellä invasiivinen sepelvaltimon angiografia on edelleen ensisijainen menetelmä sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on plakkiin liittyvä häiriö ja sepelvaltimon tromboosi, mikä lopulta tekee eron tyypin 1 ja tyypin 2 sydäninfarktin välillä. Se ei kuitenkaan aina ole lopullista (5), ja vain 10–20 %:lle potilaista, joilla on tyypin 2 sydäninfarkti, tehdään lisätutkimuksia taustalla olevan sepelvaltimotaudin tunnistamiseksi tai sepelvaltimon aterotromboosin sulkemiseksi pois (6). Todellakin, osoitimme äskettäin kattavan sydämen kuvantamisen ja sepelvaltimon angiografian, joka osoitti, että kahdella kolmasosalla potilaista oli aiemmin tunnistamaton taustalla oleva sepelvaltimotauti, ja tämä johti monien potilaiden diagnostiseen uudelleenluokitukseen (7). Nämä standarditekniikat eivät kuitenkaan pystyneet määrittämään, oliko tämä plakki osallisena esittelyssä vai vain sivustakatsojan löydös. Ei-invasiivinen kuvantamistekniikka, jolla voidaan luotettavasti havaita sepelvaltimotukos ja helpottaa tätä eroa, olisi siksi merkittävä kliininen arvo.

1.1.3 Kuvaus koronaarinen tromboosi

Tällä hetkellä invasiivinen sepelvaltimon angiografia on ensisijainen menetelmä, jota käytetään havaitsemaan sepelvaltimotukoksen esiintyminen potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, sepelvaltimon äkillisen tukkeutumisen tai osittain tukkeutuneiden verisuonten täyttövirheen kautta. Tällä lähestymistavalla on korkea spesifisyys mutta alhainen herkkyys intrasepelvaltimotukoksen havaitsemiseksi, minkä vuoksi on otettava käyttöön lisäinvasiivinen sepelvaltimon intravaskulaarinen kuvantaminen, mukaan lukien angioskooppi, intravaskulaarinen ultraääni ja optinen koherenssitomografia sepelvaltimon tromboosin ja aterotromboosin tunnistamisnopeuksien parantamiseksi (8). Suonensisäiset ultraäänitutkimukset ovat osoittaneet, että 30–40 % plakin hajoamisen ilmaantuvuus potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot (9, 10), vaikka tällä kuvantamistekniikalla ei voidakaan erottaa kaikuluentteja plakkeja akuutista trombista (8). , 11). Optinen koherenssitomografia on korvannut suonensisäisen ultraäänen kultaisena standardina valtimon sisäkalvon korkearesoluutioisessa poikkileikkauskuvauksessa, mikä tarjoaa yksityiskohtaisemman arvion sepelvaltimon dissektiosta ja veritulpan muodostumisesta (12). Nämä invasiiviset tekniikat eivät kuitenkaan ole aina saatavilla, niillä on rajoituksia pienempien tai ahtautuneiden verisuonten arvioinnissa, ja ne tarjoavat vain satunnaisia ​​todisteita veritulpan esiintymisestä kuvien ominaisen ulkoasun perusteella (13-15). Sellaisenaan aterotromboottiset tapahtumat voivat jäädä väliin, mikä johtaa virheelliseen diagnoosiin ja mikä tärkeintä, menetettyyn tilaisuuteen vahvistaa potilaiden asianmukaista hoitoa ja sekundaarista ehkäisyä.

1.1.4 Epävarma sepelvaltimotromboosin rooli sydäninfarktissa

Tarkka diagnoosi on välttämätön myokardiinfarktin myokardiaa sairastavien potilaiden asianmukaisen terapeuttisen toimenpiteen määrittämiseksi. Tyypin 1 sydäninfarktin sairastavat potilaat tarvitsevat lyhytaikaista antikoagulaatiohoitoa sekä keskipitkän aikavälin kaksoisverihiutalehoitoa yhdessä muiden sekundaaristen ehkäisyhoitojen kanssa. Useimmille potilaille, joilla on tyypin 2 sydäninfarkti, yllä oleva strategia olisi sekä tehoton että mahdollisesti haitallinen, kuten potilailla, joilla on verenvuotoon liittyvä anemia. Kuitenkin intrakoronaarisen veritulpan muodostuminen tukee tiettyjä tyypin 2 sydäninfarktin syitä, mukaan lukien sepelvaltimon tromboembolia ja spontaani sepelvaltimon dissektio. Intrakoronaarisen trombin tarkka tunnistaminen on keskeinen periaate sekä tyypin 1 sydäninfarktin diagnosoinnissa että tyypin 2 sydäninfarktin taustalla olevien eri syiden erottamisessa.

1.1.4.1 Sydäninfarkti, johon liittyy ei-obstruktiivisia sepelvaltimoita

Samanaikainen sepelvaltimotauti on yleistä potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot, ja plakin hajoaminen on akuutin sydäninfarktin keskeinen laukaiseva tekijä monissa tapauksissa (3, 4, 9). Sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot dokumentoitiin ensimmäisen kerran yli 75 vuotta sitten, kun patologiset tutkimukset raportoivat todisteita sydänlihaksen nekroosista sepelvaltimon ateroskleroosin puuttuessa (16, 17). Sen tunnustaminen kliinisessä käytännössä on jäänyt uudempaan, ja se käsittää heterogeenisen ryhmän verisuoni- tai sydänsairauksia, joita esiintyy 5-15 %:lla potilaista, joilla on akuutti sydäninfarkti (18-20). Verrattuna potilaisiin, joilla on ahtauttava sepelvaltimotauti, sydäninfarktin ja ei-obstruktiivisen sepelvaltimoiden potilaat ovat nuorempia (21, 22), todennäköisemmin naisia ​​ja heillä on erityisiä geneettisiä ja etnisiä taipumuksia (23-25). Mielenkiintoista on, että perinteisten sepelvaltimoiden riskitekijöiden, mukaan lukien dyslipidemia, kohonnut verenpaine ja diabetes mellitus, esiintyvyys on pienempi potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot (12, 14-16).

Sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot ovat määrittäneet kriteerit, jotka European Society of Cardiology vuonna 2017 (26) ja American Heart Association/American College of Cardiology vuonna 2019 (19) määrittelivät. Diagnoosin suorittamiseksi potilailla on oltava (i) akuutti sydäninfarkti, joka on määritelty sydäninfarktin neljännessä yleisessä määritelmässä (2), (ii) ei-obstruktiiviset sepelvaltimot angiografiassa (ei sepelvaltimostenoosia ≥ 50 %) ja iii) kliiniselle esille ei ole erityistä vaihtoehtoista diagnoosia. Vain akuutin sydäninfarktin iskeemiset syyt sisältyvät nyt sydäninfarktin ja ei-obstruktiivisten sepelvaltimoiden taustalla olevaan etiologiaan. Tämä sisältää potilaat, joilla on joko tyypin 1 tai tyypin 2 sydäninfarkti, mutta ei potilaat, joilla on takotsubo-kardiomyopatia ja sydänlihastulehdus. Vaikka tämä on yksinkertaistanut tämän potilasryhmän diagnostista käsittelyä, potilaiden, joilla epäillään sydäninfarktia ja ei-obstruktiivisia sepelvaltimoita, tutkinnassa ja hoidossa on edelleen suurta vaihtelua, koska kyseessä on poissulkemisdiagnoosi. Näiden potilaiden tunnistaminen ja hoito riippuu paikallisista käytännöistä ja resursseista, joissa edistyneemmän diagnostisen testauksen saatavuus voi olla rajoitettu. Tämä on todennäköisesti yksi myötävaikuttavista tekijöistä äskettäisen analyysin taustalla, joka osoittaa, että potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot, oli korkeampi yhden vuoden mukautettu kuolleisuus kuin potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ahtauttava sepelvaltimotauti (20). Sellaisenaan on kliininen tarve parantaa tämän potilasjoukon tunnistamisen, tutkimuksen ja hallinnan tarkkuutta.

1.1.4.2 Sepelvaltimotromboembolia

Sepelvaltimotromboembolia johtaa sydäninfarktiin ja ei-obstruktiivisiin sepelvaltimoihin, jos siihen liittyy mikroverenkierto tai jos epikardiaalinen sepelvaltimotukos ei liity ateroskleroottiseen sepelvaltimotautiin (19). Taustalla olevat syyt voivat vaihdella eteisvärinästä, hyperkoaguloituvista tiloista, perinnöllisestä trombofiliasta, paradoksaalisesta emboliasta, läppäkasveista, läppien kalkkeutumisesta ja sydämen kasvaimista (19, 27). Koska tämä tapahtuman alatyyppi sisältää tyypillisesti pienempikaliiperisia sepelvaltimoita, niiden tunnistamista katetriin perustuvilla tekniikoilla rajoittaa kyvyttömyys päästä käsiksi pienempiin suoniin intravaskulaaristen koettimien koosta ja fyysisistä rajoituksista johtuen. Herkemmällä uudella ja ei-invasiivisella kuvantamismenetelmällä, jolla voidaan arvioida tarkemmin pienikaliiperiinen sepelvaltimotromboosi, olisi suuri kliininen arvo tyypin 2 sydäninfarktiin johtavien sepelvaltimotromboositapahtumien tunnistamisessa.

1.1.4.3 Spontaani sepelvaltimon dissektio

Spontaani sepelvaltimon dissektio on harvinainen akuutin sydäninfarktin syy, ja se on vallitseva nuoremmilla (<50-vuotiailla) naisilla (28, 29). Sydänlihasiskemia johtuu sepelvaltimon verenvirtauksen tukkeutumisesta, joka on toissijainen sepelvaltimon mediaalisten ja satunnaisten sepelvaltimoiden seinämien erottumisen vuoksi, ja siihen liittyvä intramuraalinen hematooma, joka johtaa sepelvaltimon onteloon työntymiseen. Sepelvaltimot voivat näyttää normaaleilta tai lähes normaaleilta sepelvaltimon angiografiassa johtuen verisuonen asteittaisesta kapenemisesta, ja tämä on yleensä unohtunut diagnoosi. Lisäksi iatrogeenisen katetrin aiheuttaman sepelvaltimon dissektion esiintyvyyden on raportoitu lisääntyneen potilailla, joilla on spontaani sepelvaltimon dissektio, mikä tarkoittaa, että monet lääkärit ovat haluttomia suorittamaan intravaskulaarista kuvantamista potilaille, joilla on tämä epäilty diagnoosi (30). Tämän seurauksena spontaanin sepelvaltimoleikkauksen todellinen esiintyvyys on todennäköisesti aliarvioitu (19, 29).

1.1.5 Sepelvaltimotukoksen ei-invasiivinen kuvantaminen - Pilottitiedot

Olemme äskettäin käyttäneet positroniemissiotomografiaa (PET) tietokonetomografian (CT) sepelvaltimon angiografian kanssa tunnistamaan sepelvaltimotukoksen käyttämällä uutta radiomerkkiainetta, 18F-GP1. Tämä radiomerkkiaine on erittäin selektiivinen ja spesifinen aktivoitujen verihiutaleiden aktivoidulle glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorille (31-33). Osana aikaisempaa BHF:n rahoittamaa kliinisen tutkimuksen koulutusapurahaa (Dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) ja projektiapurahaa (PG/19/40/34422) olemme osoittaneet, että 18F-GP1:llä on spesifisyys havaitsemiseen. intravaskulaarisesta tromboosista useissa sydän- ja verisuonisairauksissa (34, 35). Olemme äskettäin tehneet tutkimuksia potilailla, joilla on sepelvaltimon aterotromboosi akuutissa tyypin 1 sydäninfarktissa (35). Tämä oli ensimmäinen osoitus siitä, että ei-invasiivinen kuvantaminen voi tunnistaa in vivo koronaarisen veritulpan potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, ja tästä työstä tohtori Tzolos sai European Society of Cardiology Young Investigator Award -palkinnon vuonna 2021. Olemme vahvistaneet 18F-GP1:n korkean selektiivisyyden ja spesifisyyden aktivoituihin verihiutaleihin sitoutumisessa tuoreissa ihmisen veritulppa- ja sepelvaltimotromektomianäytteissä, ja mikä tärkeintä, olemme havainneet, että 18F-GP1:n sisäänotto tapahtuu vain akuutin sydäninfarktin saaneiden sepelvaltimoiden syyllisissä (35). . Esimerkiksi potilailla, joilla oli kolmoissuonitauti, sepelvaltimon 18F-GP1:n sisäänotto havaittiin vain syyllisleesion kohdalla. Olemme myös osoittaneet alustavat löydökset fokaalista 18F-GP1:n sisäänottoa spontaanin sepelvaltimon leikkauskohdassa, sepelvaltimotromboemboliasta (36) ja ekstrasepelvaltimotrombista, mukaan lukien tunnistamaton vasemman kammion ja eteistukoksen sekä infarktiin liittyvä GP1-sisäinen GP1-uptamyo- . Tämä muutti sekä akuutin sydäninfarktin diagnoosin (tyyppi 1 uudelleenluokiteltu tyypin 2 sydäninfarktiksi) että hoitoa (antikoagulaatiohoidon aloittaminen). Nämä tiedot osoittavat, että on mahdollista tunnistaa potilaat, joilla on sepelvaltimotukos ja tyypin 1 sydäninfarkti, ja potilaat, joilla on tyypin 2 sydäninfarkti, jonka aiheutti spontaanin sepelvaltimon dissektio ja sepelvaltimotromboembolia. Tärkeää on, että 18F-GP1-jakauman malli eroaa näiden kolmen ehdon välillä, mikä mahdollistaa niiden erottamisen. Tällä tekniikalla on suuri lupaus auttaa sydäninfarktin luokittelussa, erityisesti potilailla, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot tai joilla sepelvaltimotukoksen esiintyminen on epäselvää.

1.2 TUTKIMUKSEN PERUSTELUT

Nykyaikaisten diagnostisten kriteerien ja hoitojen monimutkaisuuden kehittyessä on tullut yhä tärkeämpää määrittää akuutin sydäninfarktin etiologia ja määrittää erityisesti koronaarisen tromboosin esiintyminen. Tällä on suuri vaikutus hoitopäätöksiin ja potilaan tuloksiin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa tekniikoita, joilla voidaan luotettavasti määrittää sepelvaltimotukoksen esiintyminen koko sepelvaltimoverenkierrossa. Tässä arvioimme lupaavaa erittäin herkkää ja tarkkaa tekniikkaa sepelvaltimotromboosin osuuden määrittämiseksi potilailla, joilla on epävarma tai vaikeasti diagnosoitava sydäninfarktin syy. Tämä saattaa tarjota täysin uudenlaisen lähestymistavan, joka voisi tarjota merkittäviä näkemyksiä näiden potilaiden diagnoosista, tutkimuksesta ja hoidosta.

2 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET 2.1 TAVOITTEET 2.1.1 Ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää aktivoituneiden verihiutaleiden alkuperä, esiintymistiheys ja jakautuminen ja siten sydäninfarktin tromboottiset syyt potilailla, joilla on sydäninfarkti ei-obstruktiivisilla sepelvaltimoilla. 2.1.2 Toissijaiset tavoitteet Informoida patofysiologiaa ja ymmärrystä akuuteista sydänlihaksen alatyypeistä tarjoamalla mekanistista lisätietoa koronaaristen aktivoitujen verihiutaleiden ja tromboosien esiintymisestä.

2.2 PÄÄTEPISTEET 2.2.1 Ensisijainen päätepiste Ensisijainen päätepiste on verihiutaleiden aktivaation aste ja sijainti 18F-GP1:n tavoite-taustasuhteen perusteella.

2.2.2 Toissijaiset päätepisteet Toissijaisiin päätepisteisiin kuuluu verihiutaleiden aktivaation mittaaminen akuutissa sydäninfarktissa, jossa on ei-obstruktiivisia sepelvaltimoita, ja verihiutaleiden aktivaation esiintymisen ja paikan tunnistaminen tyypin 2 sydäninfarktin tromboosiin liittyvissä sepelvaltimosyissä.

3 SUUNNITTELU

Tämä on prospektiivinen havainnollinen tapaus-kontrolli kohorttitutkimus.

Rekrytoimme kaksi potilasryhmää invasiivisen sepelvaltimon angiografian valmistuttua. Olemme perustaneet vertailuryhmät, joihin kuuluu 50 potilasta, joilla on stabiili sepelvaltimotauti (ei angina pectoris tai äskettäinen sydäninfarkti) ja läppäsydänsairaus, joille tehtiin 18F-GP1 sydämen PET-CT osana samanaikaista tutkimusta (NCT04073875) (34).

4.1.1 Kohortti 1: Potilaat, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot

Rekrytoimme 50 potilasta, joilla on sydäninfarkti ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot sepelvaltimon angiografiassa

4.1.2 Kohortti 2: Potilaat, joilla on tyypin 2 sydäninfarktin sepelvaltimotauti

Rekrytoimme 10 potilasta, joilla on sepelvaltimotromboembolia ja 10 potilasta, joilla on spontaani sepelvaltimon dissektio. Lopuksi sisällytämme 10 koehenkilöä, joilla on ollut iatrogeeninen sepelvaltimon dissektio tai intramuraalinen hematooma perkutaanisen sepelvaltimon interventioiden komplikaationa.

4.2 SISÄLTÖPERUSTEET

• Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat
• Rintakipu, ST-segmentin poikkeama sepelvaltimoalueen sisällä EKG:ssa, kohonnut sydämen troponiini ja ei-obstruktiiviset sepelvaltimot invasiivisessa sepelvaltimon angiografiassa kansainvälisten yhteiskunnallisten diagnostisten kriteerien mukaisesti (19, 26).

4.3 POISTAMISKRITEERIT

• <18-vuotias
• Takatsubo kardiomyopatia
• Sydänlihastulehdus
• Munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min/1,73 m2)
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka on raskaana tai imettää
• Tunnettu allergia tai vasta-aihe jodatulle varjoaineelle tai radiomerkkiaineelle
• Potilaat, jotka eivät kestä makuuasennosta
• Potilaat, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta