NIET-INVASIEVE CORONARY THROMBUS-BEELDING OM DE OORZAAK VAN EEN ACUT HARDINFARCTIE TE DEFINIËREN

1.1 ACHTERGROND

1.1.1 Achtergrond van coronaire hartziekte en acuut hartinfarct

Coronaire hartziekte blijft wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak, met naar schatting jaarlijks meer dan 23 miljoen sterfgevallen in 2030 (1). De introductie van hooggevoelige cardiale troponinemetingen heeft een revolutie teweeggebracht in de identificatie en behandeling van patiënten met acute pijn op de borst en een hartinfarct. Verhoogde cardiale troponineconcentraties kunnen echter het gevolg zijn van zowel ischemische (myocardinfarct) als niet-ischemische (myocardletsel) oorzaken. Bovendien is de verdere subclassificatie van een hartinfarct afhankelijk van de onderliggende etiologie van het infarct, die vaak niet direct duidelijk is en een diagnostische uitdaging blijft.

1.1.2 Universele definitie van een hartinfarct

Acuut myocardinfarct wordt gedefinieerd als cardiomyocytbeschadiging en necrose in een klinische setting die consistent is met acute myocardischemie. De vierde universele definitie van een hartinfarct beschrijft vijf subtypen van een acuut infarct (2). Type 1-myocardinfarct wordt gekenmerkt door onderliggende verstoring van de atherosclerotische plaque (ruptuur, ulceratie, kloven, erosie of verkalkte knobbeltjes) resulterend in intraluminale trombose, distale coronaire embolisatie en intraplaquebloeding die uiteindelijk myocytnecrose veroorzaken (3, 4). Daarentegen wordt type 2-myocardinfarct geclassificeerd als een ischemisch myocardletsel dat secundair is aan een mismatch tussen zuurstofaanbod en -vraag, en wat belangrijker is, is niet het gevolg van ruptuur van atherosclerotische plaques en coronaire atherotrombose. Bij sommige oorzaken van een type 2-myocardinfarct is echter sprake van intracoronaire trombus, waaronder coronaire trombo-embolie en spontane dissectie van de kransslagader. Momenteel blijft invasieve coronaire angiografie de primaire modaliteit om patiënten te identificeren die zich presenteren met plaque-gerelateerde verstoringen en coronaire trombose, wat uiteindelijk het onderscheid oplevert tussen type 1- en type 2-myocardinfarct. Het is echter niet altijd definitief (5) en slechts 10-20% van de patiënten met een type 2-myocardinfarct ondergaat verder onderzoek om de aanwezigheid van onderliggende coronaire hartziekte te identificeren of om coronaire atherotrombose uit te sluiten (6). We hebben onlangs uitgebreide cardiale beeldvorming en coronaire angiografie gedemonstreerd, waaruit bleek dat tweederde van de patiënten eerder niet herkende onderliggende coronaire hartziekte had, en dit resulteerde in een diagnostische herclassificatie van veel patiënten (7). Deze standaardtechnieken konden echter niet bepalen of deze plaquette betrokken was bij de presentatie of eenvoudigweg een bevinding van omstanders was. Een niet-invasieve beeldvormingstechniek om op betrouwbare wijze intracoronaire trombus te detecteren en dit onderscheid te vergemakkelijken zou daarom van grote klinische waarde zijn.

1.1.3 Beeldvorming van intracoronaire trombose

Op dit moment is invasieve coronaire angiografie de primaire techniek die wordt gebruikt om de aanwezigheid van intracoronaire trombus te detecteren bij patiënten die zich presenteren met een acuut myocardinfarct, door een abrupte occlusie van de kransslagader of een vullingsdefect in gedeeltelijk afgesloten bloedvaten. Deze aanpak heeft een hoge specificiteit maar een lage gevoeligheid voor de detectie van intracoronaire trombus, waardoor de introductie van aanvullende invasieve coronaire intravasculaire beeldvorming noodzakelijk is, waaronder angioscopie, intravasculaire echografie en optische coherentietomografie om de identificatiesnelheid van coronaire trombose en atherotrombose te verbeteren (8). Op intravasculaire echografie gebaseerde onderzoeken hebben een incidentie van plaqueverstoring van 30-40% aangetoond bij patiënten met een myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders (9, 10), hoewel deze beeldvormingstechniek geen onderscheid kan maken tussen echo-lucente plaques en acute trombus (8). , 11). Optische coherentietomografie heeft intravasculaire echografie vervangen als de gouden standaard bij hoge resolutie cross-sectionele beeldvorming van de arteriële intima, waardoor een meer gedetailleerde beoordeling van coronaire arteriedissectie en trombusvorming ontstaat (12). Deze invasieve technieken zijn echter niet altijd beschikbaar, hebben beperkingen met betrekking tot het beoordelen van kleinere of vernauwde bloedvaten, en leveren slechts indirect bewijs van de aanwezigheid van een trombus op basis van het karakteristieke uiterlijk van de beelden (13-15). Als zodanig kunnen atherotrombotische voorvallen gemist worden, wat resulteert in een verkeerde diagnose en, belangrijker nog, een gemiste kans om patiënten een passende behandeling en secundaire preventie te geven.

1.1.4 Onzekere rol van coronaire trombose bij een hartinfarct

Een nauwkeurige diagnose is absoluut noodzakelijk voor het vaststellen van de juiste therapeutische interventie bij patiënten met een hartinfarct. Patiënten met type 1-myocardinfarct hebben zowel antistollingstherapie op korte termijn als dubbele bloedplaatjesaggregatieremmers op middellange termijn nodig, in combinatie met andere secundaire preventietherapieën. Voor de meeste patiënten met een type 2-myocardinfarct zou de bovenstaande strategie zowel ineffectief als potentieel schadelijk zijn, zoals bij patiënten met bloedarmoede. Intracoronaire trombusvorming ligt echter aan de basis van bepaalde oorzaken van type 2-myocardinfarct, waaronder coronaire trombo-embolie en spontane dissectie van de kransslagader. Nauwkeurige identificatie van intracoronaire trombus is een centraal principe bij zowel de diagnose van type 1-myocardinfarct als bij de differentiatie van de verschillende etiologieën die ten grondslag liggen aan type 2-myocardinfarct.

1.1.4.1 Myocardinfarct met niet-obstructieve kransslagaders

Gelijktijdig bestaande coronaire hartziekte komt vaak voor bij patiënten met een myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders, waarbij plaqueverstoring in veel gevallen de belangrijkste oorzaak is van een acuut myocardinfarct (3, 4, 9). Myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders werden meer dan 75 jaar geleden voor het eerst gedocumenteerd toen pathologische onderzoeken bewijs rapporteerden van myocardiale necrose bij afwezigheid van coronaire atherosclerose (16, 17). De erkenning ervan in de klinische praktijk is nog recenter en omvat een heterogene groep vasculaire of myocardaandoeningen, die voorkomt bij 5-15% van de patiënten met een acuut myocardinfarct (18-20). Vergeleken met patiënten met obstructief coronairlijden zijn patiënten met een myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders jonger (21, 22), waarschijnlijker vrouwelijk en hebben ze specifieke genetische en etnische predisposities (23-25). Interessant is dat de prevalentie van traditionele risicofactoren voor de kransslagaders, waaronder dyslipidemie, hypertensie en diabetes mellitus, lager is bij patiënten met een myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders (12, 14-16).

Voor myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders zijn criteria gedefinieerd zoals uiteengezet door de European Society of Cardiology in 2017 (26) en de American Heart Association/American College of Cardiology in 2019 (19). Om aan de diagnose te voldoen, moeten patiënten zich presenteren met (i) een acuut myocardinfarct zoals gedefinieerd door de vierde universele definitie van myocardinfarct (2), (ii) niet-obstructieve kransslagaders op angiografie (geen coronaire stenose ≥ 50%), en (iii) geen specifieke alternatieve diagnose voor de klinische presentatie. Alleen ischemische oorzaken van acuut myocardinfarct worden nu opgenomen in de onderliggende etiologie van myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders. Dit omvat patiënten die zich presenteren met een type 1- of type 2-myocardinfarct, maar sluit patiënten uit met takotsubo-cardiomyopathie en myocarditis. Hoewel dit het diagnostische onderzoek van dit patiëntencohort heeft vereenvoudigd, blijft er een hoge mate van variabiliteit bestaan ​​in de manier waarop patiënten met een vermoedelijk myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders worden onderzocht en behandeld, omdat het een uitsluitingsdiagnose is. De identificatie en behandeling van deze patiënten zal afhangen van de lokale praktijk en middelen, waar de toegang tot meer geavanceerde diagnostische tests mogelijk beperkt is. Dit is waarschijnlijk een van de factoren die ten grondslag liggen aan een recente analyse die aantoont dat patiënten met een hartinfarct en niet-obstructieve kransslagaders een hogere gecorrigeerde mortaliteit na één jaar hadden dan patiënten met een hartinfarct en obstructief coronairlijden (20). Als zodanig is er een klinische noodzaak om de nauwkeurigheid bij de identificatie, het onderzoek en het beheer van deze patiëntenpopulatie te verbeteren.

1.1.4.2 Coronaire trombo-embolie

Coronaire trombo-embolie resulteert in een myocardinfarct en niet-obstructieve kransslagaders als de microcirculatie erbij betrokken is of als de epicardiale coronaire trombus niet geassocieerd is met atherosclerotische coronaire hartziekte (19). Onderliggende etiologieën kunnen variëren van atriumfibrilleren, hypercoaguleerbare toestanden, erfelijke trombofilie, paradoxale embolie, klepvegetaties, klepverkalkingen en harttumoren (19, 27). Omdat bij dit subtype van de gebeurtenis doorgaans coronaire vaten van kleiner kaliber betrokken zijn, wordt hun identificatie met behulp van op katheters gebaseerde technieken beperkt door het onvermogen om toegang te krijgen tot kleinere bloedvaten vanwege de grootte en fysieke beperkingen van de intravasculaire sondes. Een gevoeligere nieuwe en niet-invasieve beeldvormingsmodaliteit die nauwkeuriger coronaire vaattrombose van klein kaliber kan beoordelen, zou van grote klinische waarde zijn om coronaire trombosegebeurtenissen te identificeren die resulteren in een type 2-myocardinfarct.

1.1.4.3 Spontane kransslagaderdissectie

Spontane kransslagaderdissectie is een zeldzame oorzaak van een acuut myocardinfarct, en komt vooral voor bij jongere (<50 jaar) vrouwen (28, 29). Myocardiale ischemie wordt veroorzaakt door obstructie van de coronaire bloedstroom, secundair aan de scheiding van mediale en adventitiale coronaire vaatwanden, met bijbehorend intramuraal hematoom resulterend in uitsteeksel in het coronaire arteriële lumen. De kransslagaders kunnen op coronaire angiografie normaal of vrijwel normaal lijken, als gevolg van het geleidelijk taps toelopen van het vat, en dit is vaak een gemiste diagnose. Bovendien is gemeld dat de prevalentie van iatrogene katheter-geïnduceerde kransslagaderdissectie hoger is bij patiënten met een spontane kransslagaderdissectie, wat betekent dat veel artsen terughoudend zijn bij het uitvoeren van intravasculaire beeldvorming bij patiënten met deze vermoedelijke diagnose (30). Als gevolg hiervan wordt de werkelijke incidentie van spontane kransslagaderdissectie waarschijnlijk onderschat (19, 29).

1.1.5 Niet-invasieve beeldvorming van coronaire trombus - Pilotgegevens

We hebben onlangs positronemissietomografie (PET) met computertomografie (CT) coronaire angiografie gebruikt om intracoronaire trombus te identificeren met behulp van een nieuwe radiotracer, 18F-GP1. Deze radiotracer is zeer selectief en specifiek voor de geactiveerde glycoproteïne IIb/IIIa-receptor op geactiveerde bloedplaatjes (31-33). Als onderdeel van een eerdere door de BHF gefinancierde Clinical Research Training Fellowship (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) en Project Grant (PG/19/40/34422), hebben we aangetoond dat 18F-GP1 specificiteit heeft voor de detectie van intravasculaire trombose bij een reeks cardiovasculaire aandoeningen (34, 35). We hebben onlangs onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met coronaire atherotrombose bij een acuut myocardinfarct type 1 (35). Dit was de eerste demonstratie dat niet-invasieve beeldvorming in vivo intracoronaire trombus kan identificeren bij patiënten met een acuut myocardinfarct, en voor dit werk ontving Dr. Tzolos in 2021 de European Society of Cardiology Young Investigator Award. We hebben de hoge selectiviteit en specificiteit van 18F-GP1-binding aan geactiveerde bloedplaatjes bevestigd in verse menselijke trombus- en coronaire trombectomiemonsters, en belangrijker nog, we hebben waargenomen dat de opname van 18F-GP1 alleen plaatsvindt in de boosdoener kransslagaders van mensen met een acuut myocardinfarct (35). . Bij patiënten met driebloedvatziekte werd bijvoorbeeld alleen opname van coronaire 18F-GP1 waargenomen op de plaats van de laesie die de oorzaak was. We hebben ook voorlopige bevindingen aangetoond van focale opname van 18F-GP1 op de plaats van spontane kransslagaderdissectie, coronaire trombo-embolie (36) en extra-coronaire trombus, waaronder niet-herkende linkerventrikel- en atriale trombus, evenals infarctgerelateerde intramyocardiale opname van 18F-GP1 . Dit veranderde zowel de diagnose (type 1 geherclassificeerd als type 2 myocardinfarct) als de behandeling (start van antistolling) van patiënten met een acuut myocardinfarct. Deze gegevens tonen de haalbaarheid aan van het identificeren van patiënten met intracoronaire trombus en type 1-myocardinfarct, en patiënten met type 2-myocardinfarct veroorzaakt door spontane kransslagaderdissectie en coronaire trombo-embolie. Belangrijk is dat het patroon van de 18F-GP1-distributie verschilt tussen deze drie aandoeningen, waardoor differentiatie mogelijk is. Deze techniek is veelbelovend bij het helpen bij de classificatie van een hartinfarct, vooral bij patiënten met een hartinfarct en niet-obstructieve kransslagaders of bij wie de aanwezigheid van coronaire trombose onduidelijk is.

1.2 RATIONALE VOOR STUDIE

Met de zich ontwikkelende complexiteit van moderne diagnostische criteria en behandelingen is het steeds belangrijker geworden om de etiologie van een acuut myocardinfarct vast te stellen en specifiek de aanwezigheid van intracoronaire trombose te bepalen. Dit heeft grote gevolgen voor behandelbeslissingen en de uitkomst voor de patiënt. Er zijn momenteel echter geen technieken die op betrouwbare wijze de aanwezigheid van intracoronaire trombus in de coronaire circulatie kunnen bepalen. Hier zullen we een veelbelovende, zeer gevoelige en nauwkeurige techniek beoordelen om de bijdrage van coronaire trombose te bepalen bij patiënten met onzekere of moeilijk te diagnosticeren oorzaken van een hartinfarct. Dit zal potentieel een geheel nieuwe aanpak opleveren die belangrijke inzichten kan verschaffen in de diagnose, het onderzoek en de behandeling van deze patiënten.

2 STUDIEDOELSTELLINGEN 2.1 DOELSTELLINGEN 2.1.1 Primaire doelstelling Het primaire doel van dit onderzoek is het vaststellen van de oorsprong, frequentie en distributie van geactiveerde bloedplaatjes en daarmee van trombotische oorzaken van een myocardinfarct bij patiënten met een myocardinfarct met niet-obstructieve kransslagaders. 2.1.2 Secundaire doelstellingen Het informeren van de pathofysiologie en het begrip van acute myocardiale subtypes, door aanvullende mechanistische informatie te verschaffen over de aanwezigheid van intracoronair geactiveerde bloedplaatjes en trombose.

2.2 EINDPUNTEN 2.2.1 Primair eindpunt Het primaire eindpunt zal de mate en locatie van bloedplaatjesactivatie zijn, zoals bepaald door de doel-achtergrondverhouding van 18F-GP1.

2.2.2 Secundaire eindpunten De secundaire eindpunten omvatten het meten van de aanwezigheid van bloedplaatjesactivatie bij acuut myocardinfarct met niet-obstructieve kransslagaders en het identificeren van de aanwezigheid en plaats van bloedplaatjesactivatie bij trombose-gerelateerde coronaire oorzaken van type 2-myocardinfarct.

3 STUDIEONTWERP

Dit zal een prospectieve observationele case-control cohortstudie zijn. 4 ONDERZOEK POPULATIE 4.1 AANTAL DEELNEMERS

We zullen twee patiëntenpopulaties rekruteren nadat de invasieve coronaire angiografie is voltooid. We hebben vergelijkende controlepopulaties samengesteld, waaronder 50 patiënten met stabiele coronaire hartziekte (geen angina pectoris of recent myocardinfarct) en hartklepaandoeningen die 18F-GP1 cardiale PET-CT ondergingen als onderdeel van een gelijktijdig onderzoek (NCT04073875) (34).

4.1.1 Cohort 1: Patiënten met een hartinfarct met niet-obstructieve kransslagaders

We zullen 50 patiënten met een hartinfarct en niet-obstructieve kransslagaders rekruteren voor coronaire angiografie

4.1.2 Cohort 2: Patiënten met coronaire oorzaken van type 2-myocardinfarct

We zullen 10 patiënten met coronaire trombo-embolie en 10 patiënten met spontane coronaire dissectie rekruteren. Ten slotte zullen we 10 proefpersonen includeren die een iatrogene kransslagaderdissectie of een intramuraal hematoom hebben gehad als complicatie van hun percutane coronaire interventie.

4.2 INCLUSIECRITERIA

• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar oud
• Klinische presentatie van pijn op de borst, ST-segmentafwijking binnen een kransslagaderterritorium op het elektrocardiogram, verhoogde cardiale troponine en niet-obstructieve kransslagaders op invasieve coronaire angiografie volgens internationale maatschappelijke diagnostische criteria (19, 26).

4.3 UITSLUITINGSCRITERIA

• <18 jaar oud
• Takatsubo-cardiomyopathie
• Myocarditis
• Nierfalen (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Bekende allergie of contra-indicatie voor jodiumhoudend contrastmiddel of radiotracer
• Patiënten die de rugligging niet kunnen verdragen
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven