IMAGEM DE TROMBO CORONÁRIO NÃO INVASIVA PARA DEFINIR A CAUSA DO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

1.1 ANTECEDENTES

1.1.1 Antecedentes de doença arterial coronariana e infarto agudo do miocárdio

A doença arterial coronariana continua sendo a principal causa de morte em todo o mundo, com mais de 23 milhões de mortes anuais estimadas em 2030 (1). A introdução da medição de troponina cardíaca de alta sensibilidade revolucionou a identificação e o tratamento de pacientes que apresentam dor torácica aguda e infarto do miocárdio. Contudo, concentrações elevadas de troponina cardíaca podem resultar de causas isquémicas (enfarte do miocárdio) ou não isquémicas (lesão miocárdica). Além disso, a subclassificação adicional do enfarte do miocárdio depende da etiologia subjacente do enfarte, que muitas vezes não é facilmente aparente e continua a ser um desafio diagnóstico.

1.1.2 Definição universal de infarto do miocárdio

O infarto agudo do miocárdio é definido como lesão e necrose de cardiomiócitos em um quadro clínico consistente com isquemia miocárdica aguda. A quarta definição universal de infarto do miocárdio descreve cinco subtipos de infarto agudo (2). O enfarte do miocárdio tipo 1 é caracterizado pela ruptura da placa aterosclerótica subjacente (ruptura, ulceração, fissuras, erosão ou nódulos calcificados), resultando em trombose intraluminal, embolização coronária distal e hemorragia intraplaca que, em última análise, causa necrose dos miócitos (3, 4). Em contraste, o infarto do miocárdio tipo 2 é classificado como uma lesão isquêmica do miocárdio secundária à incompatibilidade entre oferta e demanda de oxigênio e, mais importante, não é uma consequência da ruptura da placa aterosclerótica e da aterotrombose coronariana. No entanto, algumas causas de enfarte do miocárdio tipo 2 envolvem trombo intracoronário, incluindo tromboembolismo coronário e dissecção espontânea da artéria coronária. Atualmente, a angiografia coronária invasiva continua a ser a modalidade primária para identificar pacientes que apresentam ruptura relacionada à placa e trombose coronária, fornecendo, em última análise, a distinção entre infarto do miocárdio tipo 1 e tipo 2. No entanto, nem sempre é definitivo (5) e apenas 10-20% dos pacientes que apresentam enfarte do miocárdio tipo 2 são submetidos a investigações adicionais para identificar a presença de doença arterial coronária subjacente ou para excluir aterotrombose coronária (6). Na verdade, demonstramos recentemente imagens cardíacas abrangentes e angiografia coronária que identificaram que dois terços dos pacientes tinham doença arterial coronariana subjacente previamente não reconhecida, e isso resultou na reclassificação diagnóstica de muitos pacientes (7). Estas técnicas padrão foram, no entanto, incapazes de determinar se esta placa estava implicada na apresentação ou simplesmente um achado de um espectador. Uma técnica de imagem não invasiva para detectar de forma confiável o trombo intracoronário e facilitar essa distinção seria, portanto, de grande valor clínico.

1.1.3 Imagem de trombose intracoronária

Atualmente, a angiografia coronária invasiva é a principal modalidade utilizada para detectar a presença de trombo intracoronário em pacientes que apresentam infarto agudo do miocárdio, através de uma oclusão abrupta da artéria coronária ou de um defeito de enchimento em vasos parcialmente ocluídos. Esta abordagem tem alta especificidade, mas baixa sensibilidade para detecção de trombo intracoronário, necessitando da introdução de imagens intravasculares coronárias invasivas adjuvantes, incluindo angioscopia, ultrassom intravascular e tomografia de coerência óptica para melhorar as taxas de identificação de trombose coronária e aterotrombose (8). Estudos baseados em ultrassonografia intravascular indicaram uma incidência de ruptura de placa de 30-40% em pacientes com infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas (9, 10), embora esta técnica de imagem não consiga diferenciar entre placas ecotransparentes e trombo agudo (8 , 11). A tomografia de coerência óptica substituiu o ultrassom intravascular como padrão ouro em imagens transversais de alta resolução da íntima arterial, fornecendo uma avaliação mais detalhada da dissecção da artéria coronária e da formação de trombos (12). Porém, essas técnicas invasivas nem sempre estão disponíveis, apresentam limitações na avaliação de vasos menores ou estenosados ​​e apenas fornecem evidências circunstanciais da presença de trombo com base na aparência característica das imagens (13-15). Como tal, os eventos aterotrombóticos podem passar despercebidos, resultando em diagnósticos errados e, mais importante, numa oportunidade perdida de estabelecer tratamento adequado e prevenção secundária para os pacientes.

1.1.4 Papel incerto da trombose coronária no infarto do miocárdio

Um diagnóstico preciso é fundamental para estabelecer uma intervenção terapêutica apropriada subsequente em pacientes com infarto do miocárdio. Os pacientes que apresentam infarto do miocárdio tipo 1 necessitam de anticoagulação de curto prazo, bem como terapia antiplaquetária dupla de médio prazo, em conjunto com outras terapias de prevenção secundária. Para a maioria dos doentes com enfarte do miocárdio tipo 2, a estratégia acima referida seria ineficaz e potencialmente prejudicial, tal como em doentes com anemia associada a hemorragia. No entanto, a formação de trombo intracoronário está subjacente a certas causas de enfarte do miocárdio tipo 2, incluindo tromboembolismo coronário e dissecção espontânea da artéria coronária. A identificação precisa do trombo intracoronário é um princípio central tanto no diagnóstico do infarto do miocárdio tipo 1 quanto na diferenciação das várias etiologias subjacentes ao infarto do miocárdio tipo 2.

1.1.4.1 Infarto do miocárdio com artérias coronárias não obstrutivas

A doença arterial coronariana coexistente é comum em pacientes com infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas, sendo a ruptura da placa o principal fator desencadeante do infarto agudo do miocárdio em muitos casos (3, 4, 9). O enfarte do miocárdio e as artérias coronárias não obstrutivas foram documentados pela primeira vez há mais de 75 anos, quando estudos patológicos relataram evidências de necrose miocárdica na ausência de aterosclerose coronária (16, 17). Seu reconhecimento na prática clínica permanece mais recente e compreende um grupo heterogêneo de doenças vasculares ou miocárdicas, ocorrendo em 5-15% dos pacientes que apresentam infarto agudo do miocárdio (18-20). Comparados aos pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva, os pacientes com infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas são mais jovens (21, 22), têm maior probabilidade de serem do sexo feminino e têm predisposições genéticas e étnicas específicas (23-25). Curiosamente, a prevalência dos factores de risco tradicionais das artérias coronárias, incluindo dislipidemia, hipertensão e diabetes mellitus, é menor em pacientes com enfarte do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas (12, 14-16).

O infarto do miocárdio e as artérias coronárias não obstrutivas têm critérios definidos conforme delineados pela Sociedade Europeia de Cardiologia em 2017 (26) e pela American Heart Association/American College of Cardiology em 2019 (19). Para cumprir o diagnóstico, os pacientes devem apresentar (i) infarto agudo do miocárdio conforme definido pela quarta definição universal de infarto do miocárdio (2), (ii) artérias coronárias não obstrutivas na angiografia (sem estenose da artéria coronária ≥ 50%) e (iii) nenhum diagnóstico alternativo específico para a apresentação clínica. Apenas as causas isquêmicas de infarto agudo do miocárdio estão agora incluídas na etiologia subjacente do infarto do miocárdio e das artérias coronárias não obstrutivas. Isto inclui pacientes que apresentam infarto do miocárdio tipo 1 ou tipo 2, mas exclui aqueles com cardiomiopatia takotsubo e miocardite. Embora isso tenha simplificado a investigação diagnóstica desta coorte de pacientes, permanece um alto grau de variabilidade na forma como os pacientes com suspeita de infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas são investigados e tratados, por se tratar de um diagnóstico de exclusão. A identificação e o tratamento destes pacientes dependerão da prática e dos recursos locais, onde poderá haver acesso limitado a testes de diagnóstico mais avançados. Este é provavelmente um dos factores que contribuem para uma análise recente que demonstra que os pacientes com enfarte do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas tiveram uma mortalidade ajustada a um ano mais elevada do que os pacientes com enfarte do miocárdio e doença arterial coronária obstrutiva (20). Como tal, existe uma necessidade clínica de melhorar a precisão na identificação, investigação e gestão desta população de pacientes.

1.1.4.2 Tromboembolismo coronário

O tromboembolismo coronário resulta em enfarte do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas se envolver a microcirculação ou se o trombo coronário epicárdico não estiver associado à doença arterial coronária aterosclerótica (19). As etiologias subjacentes podem variar desde fibrilação atrial, estados de hipercoagulabilidade, trombofilia hereditária, embolia paradoxal, vegetações valvulares, calcificações valvulares e tumores cardíacos (19, 27). Como esse subtipo de evento normalmente envolve vasos coronários de menor calibre, sua identificação por meio de técnicas baseadas em cateter é limitada pela impossibilidade de acesso a vasos menores devido ao tamanho e às limitações físicas das sondas intravasculares. Uma modalidade de imagem nova e não invasiva, mais sensível, que possa avaliar com mais precisão a trombose de vasos coronários de pequeno calibre, seria de grande valor clínico para identificar eventos de trombose coronária que resultem em infarto do miocárdio tipo 2.

1.1.4.3 Dissecção espontânea da artéria coronária

A dissecção espontânea da artéria coronária é uma causa incomum de infarto agudo do miocárdio, com predominância em mulheres mais jovens (<50 anos) (28, 29). A isquemia miocárdica é causada pela obstrução do fluxo sanguíneo coronário, secundária à separação das paredes vasculares coronárias medial e adventícia, com hematoma intramural associado, resultando em protrusão para o lúmen arterial coronário. As artérias coronárias podem parecer normais ou quase normais na angiografia coronária, devido ao estreitamento gradual do vaso, e isso geralmente é um diagnóstico perdido. Além disso, há relatos de que a prevalência de dissecção iatrogênica da artéria coronária induzida por cateter aumenta em pacientes com dissecção espontânea da artéria coronária, o que significa que muitos médicos relutam em realizar imagens intravasculares em pacientes com esse diagnóstico suspeito (30). Consequentemente, a verdadeira incidência de dissecção espontânea da artéria coronária provavelmente será subestimada (19, 29).

1.1.5 Imagem não invasiva de trombo coronário – Dados piloto

Recentemente, utilizamos a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com angiografia coronária por tomografia computadorizada (TC) para identificar trombo intracoronário usando um novo radiotraçador, 18F-GP1. Este radiotraçador é altamente seletivo e específico para o receptor ativado da glicoproteína IIb/IIIa em plaquetas ativadas (31-33). Como parte de uma bolsa anterior de treinamento em pesquisa clínica financiada pela BHF (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) e de uma concessão de projeto (PG/19/40/34422), demonstramos que 18F-GP1 tem especificidade para a detecção de trombose intravascular em uma série de condições cardiovasculares (34, 35). Recentemente realizamos estudos em pacientes com aterotrombose coronariana em infarto agudo do miocárdio tipo 1 (35). Esta foi a primeira demonstração de que a imagem não invasiva pode identificar trombo intracoronário in vivo em pacientes que apresentam infarto agudo do miocárdio e, por este trabalho, o Dr. Tzolos recebeu o Prêmio Jovem Investigador da Sociedade Europeia de Cardiologia em 2021. Confirmamos a alta seletividade e especificidade da ligação de 18F-GP1 a plaquetas ativadas em trombos humanos frescos e amostras de trombectomia coronária e, mais importante, observamos que a captação de 18F-GP1 ocorre apenas nas artérias coronárias culpadas daqueles com infarto agudo do miocárdio (35) . Por exemplo, em pacientes com doença triarterial, a captação coronária de 18F-GP1 foi observada apenas no local da lesão culpada. Também demonstramos achados preliminares de captação focal de 18F-GP1 no local da dissecção espontânea da artéria coronária, tromboembolismo coronariano (36) e trombo extracoronário, incluindo trombo ventricular esquerdo e atrial não reconhecido, bem como captação intramiocárdica de 18F-GP1 relacionada ao infarto. . Isto alterou tanto o diagnóstico (tipo 1 reclassificado como infarto do miocárdio tipo 2) quanto o tratamento (início da anticoagulação) dos pacientes que apresentavam infarto agudo do miocárdio. Esses dados demonstram a viabilidade de identificar pacientes com trombo intracoronário e infarto do miocárdio tipo 1, e aqueles com infarto do miocárdio tipo 2 causado por dissecção espontânea da artéria coronária e tromboembolismo coronariano. É importante ressaltar que o padrão de distribuição do 18F-GP1 difere entre essas três condições, permitindo sua diferenciação. Esta técnica é muito promissora no auxílio à classificação do infarto do miocárdio, especialmente em pacientes com infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas ou onde a presença de trombose coronária não é clara.

1.2 JUSTIFICATIVA DO ESTUDO

Com a crescente complexidade dos critérios diagnósticos e tratamentos modernos, tornou-se cada vez mais importante determinar a etiologia do infarto agudo do miocárdio e determinar especificamente a presença de trombose intracoronária. Isso tem implicações importantes nas decisões de tratamento e nos resultados do paciente. No entanto, atualmente não existem técnicas que possam determinar com segurança a presença de trombo intracoronário em toda a circulação coronária. Aqui, avaliaremos uma técnica promissora, altamente sensível e precisa para determinar a contribuição da trombose coronária em pacientes que apresentam causas incertas ou de difícil diagnóstico de infarto do miocárdio. Isto irá potencialmente fornecer uma abordagem completamente nova que poderá fornecer informações importantes sobre o diagnóstico, investigação e tratamento desses pacientes.

2 OBJETIVOS DO ESTUDO 2.1 OBJETIVOS 2.1.1 Objetivo primário O objetivo principal deste estudo é estabelecer a origem, frequência e distribuição de plaquetas ativadas e, portanto, causas trombóticas de infarto do miocárdio em pacientes que apresentam infarto do miocárdio com artérias coronárias não obstrutivas 2.1.2 Objetivos Secundários Informar a fisiopatologia e compreensão dos subtipos agudos do miocárdio, fornecendo informações mecanísticas adicionais sobre a presença de plaquetas ativadas intracoronárias e trombose.

2.2 FINALIDADES 2.2.1 Endpoint Primário O endpoint primário será o grau e localização da ativação plaquetária conforme determinado pela relação alvo/fundo de 18F-GP1.

2.2.2 Endpoints secundários Os endpoints secundários incluirão a medição da presença de ativação plaquetária no infarto agudo do miocárdio com artérias coronárias não obstrutivas e a identificação da presença e local da ativação plaquetária em causas coronarianas relacionadas à trombose de infarto do miocárdio tipo 2.

3 DESENHO DE ESTUDO

Este será um estudo de coorte observacional prospectivo caso-controle 4 POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 NÚMERO DE PARTICIPANTES

Recrutaremos duas populações de pacientes após a conclusão da angiografia coronária invasiva. Estabelecemos populações de controle comparador incluindo 50 pacientes com doença arterial coronariana estável (sem angina ou infarto do miocárdio recente) e doença cardíaca valvular que foram submetidos a PET-CT cardíaca 18F-GP1 como parte de um estudo simultâneo (NCT04073875) (34).

4.1.1 Coorte 1: Pacientes com infarto do miocárdio com artérias coronárias não obstrutivas

Recrutaremos 50 pacientes com infarto do miocárdio e artérias coronárias não obstrutivas na angiografia coronariana

4.1.2 Coorte 2: Pacientes com causas coronarianas de infarto do miocárdio tipo 2

Recrutaremos 10 pacientes com tromboembolismo arterial coronariano e 10 pacientes com dissecção espontânea da artéria coronária. Finalmente, incluiremos 10 indivíduos que tiveram dissecção iatrogênica da artéria coronária ou hematoma intramural como complicação da intervenção coronária percutânea.

4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• Apresentação clínica de dor torácica, desvio do segmento ST dentro de um território de artéria coronária no eletrocardiograma, troponina cardíaca elevada e artérias coronárias não obstrutivas na angiografia coronária invasiva de acordo com critérios diagnósticos sociais internacionais (19, 26).

4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• <18 anos de idade
• Cardiomiopatia de Takatsubo
• Miocardite
• Insuficiência renal (taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min/1,73 m2)
• Mulher com potencial para engravidar que esteja grávida ou amamentando
• Alergia ou contraindicação conhecida ao contraste iodado ou radiotraçador
• Pacientes incapazes de tolerar a posição supina
• Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado