非侵入性冠状动脉血栓成像可明确急性心肌梗塞的病因

1.1 背景

1.1.1 冠状动脉疾病和急性心肌梗死的背景

冠状动脉疾病仍然是全球死亡的主要原因，预计到 2030 年，每年将有超过 2300 万人死亡 (1)。 高灵敏度心肌肌钙蛋白测量的引入彻底改变了急性胸痛和心肌梗塞患者的识别和治疗。 然而，心肌肌钙蛋白浓度升高可由缺血（心肌梗死）或非缺血（心肌损伤）原因引起。 此外，心肌梗塞的进一步细分依赖于梗塞的潜在病因学，该病因学通常不易明显，并且仍然是诊断挑战。

1.1.2 心肌梗塞的通用定义

急性心肌梗死被定义为临床环境中与急性心肌缺血一致的心肌细胞损伤和坏死。 心肌梗塞的第四个通用定义描述了急性梗塞的五种亚型 (2)。 1 型心肌梗死的特点是潜在的动脉粥样硬化斑块破裂（破裂、溃疡、裂隙、糜烂或钙化结节），导致管腔内血栓形成、远端冠状动脉栓塞和斑块内出血，最终导致心肌细胞坏死 (3, 4)。 相比之下，2型心肌梗死被归类为继发于氧供需失配的缺血性心肌损伤，重要的是不是动脉粥样硬化斑块破裂和冠状动脉粥样硬化血栓形成的结果。 然而，2型心肌梗死的一些原因确实涉及冠状动脉内血栓，包括冠状动脉血栓栓塞和自发性冠状动脉夹层。 目前，侵入性冠状动脉造影仍然是识别出现斑块相关破坏和冠状动脉血栓形成的患者的主要方式，最终区分 1 型和 2 型心肌梗死。 然而，它并不总是确定的 (5)，只有 10-20% 的 2 型心肌梗塞患者接受进一步检查，以确定是否存在潜在的冠状动脉疾病或排除冠状动脉粥样硬化血栓形成 (6)。 事实上，我们最近展示了全面的心脏成像和冠状动脉造影，发现三分之二的患者患有以前未被识别的潜在冠状动脉疾病，这导致许多患者的诊断重新分类 (7)。 然而，这些标准技术无法确定该斑块是否与演示有关，或者仅仅是旁观者的发现。 因此，可靠地检测冠状动脉内血栓并促进这种区分的非侵入性成像技术将具有重要的临床价值。

1.1.3 冠状动脉内血栓成像

目前，侵入性冠状动脉造影是通过冠状动脉突然闭塞或部分闭塞血管充盈缺损来检测急性心肌梗死患者冠状动脉内血栓存在的主要方式。 这种方法检测冠状动脉内血栓的特异性高，但敏感性低，需要引入辅助侵入性冠状动脉血管内成像，包括血管镜、血管内超声和光学相干断层扫描，以提高冠状动脉血栓和动脉粥样硬化血栓的识别率(8)。 基于血管内超声的研究表明，心肌梗塞和非阻塞性冠状动脉患者的斑块破裂发生率为 30-40% (9, 10)，尽管这种成像技术无法区分回声透明斑块和急性血栓 (8 ，11）。 光学相干断层扫描已取代血管内超声成为动脉内膜高分辨率横截面成像的金标准，为冠状动脉夹层和血栓形成提供更详细的评估 (12)。 然而，这些侵入性技术并不总是可用，在评估较小或狭窄的血管方面存在局限性，并且仅根据图像的特征外观提供血栓存在的间接证据 (13-15)。 因此，动脉粥样硬化血栓事件可能会被漏诊，导致误诊，更重要的是，错失为患者提供适当治疗和二级预防的机会。

1.1.4 冠状动脉血栓形成在心肌梗死中的作用尚不确定

准确的诊断对于对心肌梗死患者进行后续适当的治疗干预至关重要。 1 型心肌梗死患者需要短期抗凝治疗以及中期双重抗血小板治疗，并结合其他二级预防治疗。 对于大多数 2 型心肌梗塞患者来说，上述策略既无效又可能有害，例如出血相关贫血的患者。 然而，冠状动脉内血栓形成是 2 型心肌梗死的某些原因的基础，包括冠状动脉血栓栓塞和自发性冠状动脉夹层。 准确识别冠状动脉内血栓是诊断 1 型心肌梗塞和区分 2 型心肌梗塞的各种病因的核心原则。

1.1.4.1 冠状动脉非阻塞性心肌梗死

共存冠状动脉疾病在心肌梗塞和非阻塞性冠状动脉患者中很常见，在许多情况下，斑块破裂是急性心肌梗塞的关键触发因素(3,4,9)。 心肌梗死和非阻塞性冠状动脉首次被记录在 75 多年前，当时病理学研究报告了在没有冠状动脉粥样硬化的情况下心肌坏死的证据 (16, 17)。 它在临床实践中的认识仍然较新，它包括一组异质性血管或心肌疾病，发生在 5-15% 的急性心肌梗死患者中 (18-20)。 与阻塞性冠状动脉疾病患者相比，心肌梗死和非阻塞性冠状动脉患者更年轻 (21, 22)，更有可能是女性，并且具有特定的遗传和种族倾向 (23-25)。 有趣的是，传统冠状动脉危险因素（包括血脂异常、高血压和糖尿病）的患病率在心肌梗死和非阻塞性冠状动脉患者中较低(12, 14-16)。

心肌梗塞和非阻塞性冠状动脉已根据欧洲心脏病学会 2017 年 (26) 和美国心脏协会/美国心脏病学会 2019 年 (19) 概述的标准定义了标准。 为了完成诊断，患者必须出现 (i) 心肌梗塞第四个通用定义 (2) 所定义的急性心肌梗塞，(ii) 血管造影显示冠状动脉非阻塞（冠状动脉狭窄不≥ 50%），并且(iii) 临床表现没有具体的替代诊断。 现在仅急性心肌梗塞的缺血性原因被纳入心肌梗塞和非阻塞性冠状动脉的根本病因学中。 这包括患有 1 型或 2 型心肌梗塞的患者，但不包括患有 takotsubo 心肌病和心肌炎的患者。 尽管这简化了该患者队列的诊断检查，但疑似心肌梗死和非阻塞性冠状动脉患者的检查和治疗方式仍然存在很大差异，因为这是一种排除诊断。 这些患者的识别和管理将取决于当地的实践和资源，而当地获得更先进的诊断测试的机会可能有限。 这可能是最近一项分析的促成因素之一，该分析表明，心肌梗死和非阻塞性冠状动脉疾病患者的一年调整死亡率高于心肌梗死和阻塞性冠状动脉疾病患者 (20)。 因此，临床需要提高该患者群体的识别、调查和管理的准确性。

1.1.4.2 冠状动脉血栓栓塞

如果冠状动脉血栓栓塞涉及微循环或心外膜冠状动脉血栓与动脉粥样硬化性冠状动脉疾病无关，则会导致心肌梗死和非阻塞性冠状动脉(19)。 潜在病因包括心房颤动、高凝状态、遗传性血栓形成倾向、反常栓塞、瓣膜赘生物、瓣膜钙化和心脏肿瘤 (19, 27)。 由于这种事件亚型通常涉及较小口径的冠状血管，因此使用基于导管的技术进行识别受到由于血管内探针的尺寸和物理限制而无法进入较小血管的限制。 一种更灵敏的新型非侵入性成像方式，可以更准确地评估小口径冠状血管血栓形成，对于识别导致 2 型心肌梗死的冠状动脉血栓事件具有重要的临床价值。

1.1.4.3 自发性冠状动脉夹层

自发性冠状动脉夹层是急性心肌梗塞的罕见原因，主要发生在年轻（<50 岁）女性中 (28, 29)。 心肌缺血是由冠状动脉血流阻塞引起的，继发于内侧和外膜冠状血管壁的分离，以及相关的壁内血肿导致突出到冠状动脉腔内。 由于血管逐渐变细，冠状动脉在冠状动脉造影上可能显示正常或接近正常，这通常是漏诊。 此外，据报道，在自发性冠状动脉夹层患者中，医源性导管引起的冠状动脉夹层的患病率有所增加，这意味着许多临床医生不愿意对这种疑似诊断的患者进行血管内成像（30）。 因此，自发性冠状动脉夹层的真实发生率可能被低估 (19, 29)。

1.1.5 冠状动脉血栓的无创成像 - 试点数据

我们最近使用正电子发射断层扫描 (PET) 和计算机断层扫描 (CT) 冠状动脉造影，使用新型放射性示踪剂 18F-GP1 来识别冠状动脉内血栓。 该放射性示踪剂对活化血小板上的活化糖蛋白 IIb/IIIa 受体具有高度选择性和特异性 (31-33)。 作为之前 BHF 资助的临床研究培训奖学金（Evangelos Tzolos 博士；FS/CRTF/20/24086）和项目拨款（PG/19/40/34422）的一部分，我们已经证明 18F-GP1 具有检测特异性一系列心血管疾病中的血管内血栓形成 (34, 35)。 我们最近对患有急性 1 型心肌梗死的冠状动脉粥样硬化患者进行了研究 (35)。 这是首次证明非侵入性成像可以识别急性心肌梗死患者体内的冠状动脉内血栓，由于这项工作，Tzolos 博士于 2021 年荣获欧洲心脏病学会青年研究员奖。 我们已经证实 18F-GP1 与新鲜人血栓和冠状动脉血栓切除标本中的活化血小板结合具有高选择性和特异性，重要的是我们观察到 18F-GP1 摄取仅发生在急性心肌梗塞患者的罪魁祸首冠状动脉内 (35) 。 例如，在患有三支血管疾病的患者中，冠状动脉 18F-GP1 摄取仅出现在罪魁祸首的病变部位。 我们还展示了自发性冠状动脉夹层、冠状动脉血栓栓塞 (36) 和冠状动脉外血栓（包括未识别的左心室和心房血栓）部位局部 18F-GP1 摄取的初步发现，以及梗死相关的心肌内 18F-GP1 摄取。 这改变了急性心肌梗死患者的诊断（1 型心肌梗死重新分类为 2 型心肌梗死）和治疗（开始抗凝治疗）。 这些数据证明了识别冠状动脉内血栓和1型心肌梗死患者以及自发性冠状动脉夹层和冠状动脉血栓栓塞引起的2型心肌梗死患者的可行性。 重要的是，18F-GP1 的分布模式在这三种情况下有所不同，从而可以区分它们。 该技术在帮助心肌梗塞分类方面具有重大前景，特别是对于心肌梗塞和冠状动脉非阻塞性患者或冠状动脉血栓形成尚不清楚的患者。

1.2 研究原理

随着现代诊断标准和治疗的日益复杂，确定急性心肌梗死的病因并明确确定冠状动脉内血栓形成的存在变得越来越重要。 这对治疗决策和患者结果具有重大影响。 然而，目前还没有技术可以可靠地确定整个冠状循环中冠状动脉内血栓的存在。 在这里，我们将评估一种有前景的高度敏感和准确的技术，以确定冠状动脉血栓形成对心肌梗死原因不确定或难以诊断的患者的影响。 这将有可能提供一种全新的方法，为这些患者的诊断、调查和治疗提供重要见解。

2 研究目的 2.1 目的 2.1.1 主要目的 本研究的主要目的是确定非阻塞性冠状动脉心肌梗塞患者中活化血小板的起源、频率和分布，从而确定心肌梗塞的血栓形成原因。 2.1.2 次要目标 通过提供有关冠状动脉内活化血小板和血栓形成的额外机制信息，了解急性心肌亚型的病理生理学和理解。

2.2 终点 2.2.1 主要终点 主要终点是由 18 F-GP1 的目标与背景比率确定的血小板活化的程度和位置。

2.2.2 次要终点 次要终点将包括测量非阻塞性冠状动脉急性心肌梗塞中血小板活化的存在，以及确定 2 型心肌梗塞的血栓形成相关冠状动脉原因中血小板活化的存在和部位。

3 研究设计

这将是一项前瞻性观察性病例对照队列研究 4 研究人群 4.1 参与者数量

侵入性冠状动脉造影完成后，我们将招募两个患者群体。 我们建立了对照人群，包括 50 名患有稳定性冠状动脉疾病（无心绞痛或近期心肌梗死）和瓣膜性心脏病的患者，他们作为同步研究的一部分接受了 18F-GP1 心脏 PET-CT (NCT04073875) (34)。

4.1.1 第 1 组：冠状动脉非阻塞性心肌梗塞患者

我们将招募50名心肌梗塞且冠状动脉非阻塞的患者进行冠状动脉造影

4.1.2 第 2 组：患有 2 型心肌梗塞的冠状动脉原因的患者

我们将招募10名冠状动脉血栓栓塞患者和10名自发性冠状动脉夹层患者。 最后，我们将纳入 10 名因经皮冠状动脉介入治疗并发症而发生医源性冠状动脉夹层或壁内血肿的受试者。

4.2 纳入标准

• 年龄≥18岁的男性和女性
• 根据国际社会诊断标准，临床表现为胸痛、心电图冠状动脉区域内 ST 段偏移、心肌肌钙蛋白升高和侵入性冠状动脉造影显示冠状动脉非阻塞性 (19, 26)。

4.3 排除标准

• <18岁
• 高坪心肌病
• 心肌炎
• 肾衰竭（估计肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 平方米)
• 怀孕或哺乳期的有生育能力的妇女
• 已知对碘造影剂或放射性示踪剂过敏或禁忌
• 无法忍受仰卧位的患者
• 患者无法提供知情同意书