NEINVAZIVNÍ ZOBRAZENÍ KORONÁRNÍHO TROMBUSU K DEFINOVÁNÍ PŘÍČIN AKUTNÍHO INFARKTU MYOKARDU

1.1 POZADÍ

1.1.1 Pozadí onemocnění koronárních tepen a akutního infarktu myokardu

Onemocnění koronárních tepen zůstává celosvětově hlavní příčinou úmrtí s více než 23 miliony úmrtí ročně do roku 2030 (1). Zavedení vysoce citlivého měření srdečních troponinů způsobilo revoluci v identifikaci a léčbě pacientů s akutní bolestí na hrudi a infarktem myokardu. Zvýšené koncentrace srdečního troponinu však mohou být způsobeny jak ischemickými (infarkt myokardu), tak neischemickými (poškození myokardu). Kromě toho další subklasifikace infarktu myokardu závisí na základní etiologii infarktu, která často není snadno zřejmá a zůstává diagnostickým problémem.

1.1.2 Univerzální definice infarktu myokardu

Akutní infarkt myokardu je definován jako poškození a nekróza kardiomyocytů v klinickém prostředí odpovídajícím akutní ischemii myokardu. Čtvrtá univerzální definice infarktu myokardu popisuje pět podtypů akutního infarktu (2). Infarkt myokardu 1. typu je charakterizován základní disrupcí aterosklerotického plátu (ruptura, ulcerace, praskání, eroze nebo kalcifikační uzliny), což vede k intraluminální trombóze, distální koronární embolizaci a intraplakovému krvácení, které nakonec způsobí nekrózu myocytů (3, 4). Naproti tomu infarkt myokardu typu 2 je klasifikován jako ischemické poškození myokardu sekundární k nesouladu dodávky a poptávky kyslíku, a co je důležité, není důsledkem ruptury aterosklerotického plátu a koronární aterotrombózy. Některé příčiny infarktu myokardu typu 2 však zahrnují intrakoronární trombus včetně koronárního tromboembolismu a spontánní disekce koronární arterie. V současnosti zůstává invazivní koronární angiografie primární modalitou k identifikaci pacientů s disrupcí související s plakem a koronární trombózou, což v konečném důsledku poskytuje rozlišení mezi infarktem myokardu typu 1 a typu 2. Není však vždy definitivní [5] a pouze 10–20 % pacientů s infarktem myokardu 2. typu podstoupí další vyšetření k identifikaci přítomnosti základního onemocnění koronárních tepen nebo k vyloučení koronární aterotrombózy [6]. Nedávno jsme skutečně prokázali komplexní zobrazení srdce a koronární angiografii, které identifikovaly dvě třetiny pacientů s dříve nerozpoznaným základním onemocněním koronárních tepen, což vedlo k diagnostické reklasifikaci mnoha pacientů (7). Tyto standardní techniky však nebyly schopny určit, zda se tento plak podílel na prezentaci, nebo zda jde pouze o nález přihlížejícího. Neinvazivní zobrazovací technika pro spolehlivou detekci intrakoronárního trombu a usnadnění tohoto rozlišení by proto měla zásadní klinickou hodnotu.

1.1.3 Zobrazení intrakoronární trombózy

Invazivní koronární angiografie je v současnosti primární modalitou používanou k detekci přítomnosti intrakoronárního trombu u pacientů s akutním infarktem myokardu prostřednictvím náhlého uzávěru věnčité tepny nebo defektu plnění v částečně uzavřených cévách. Tento přístup má vysokou specificitu, ale nízkou senzitivitu pro detekci intrakoronárního trombu, což vyžaduje zavedení doplňkového invazivního koronárního intravaskulárního zobrazení včetně angioskopie, intravaskulárního ultrazvuku a optické koherentní tomografie ke zlepšení míry identifikace koronární trombózy a aterotrombózy (8). Studie založené na intravaskulárním ultrazvuku prokázaly výskyt 30–40% narušení plaku u pacientů s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami (9, 10), ačkoli tato zobrazovací technika nedokáže rozlišit mezi echo-lucentními plaky a akutním trombem (8 , 11). Optická koherentní tomografie nahradila intravaskulární ultrazvuk jako zlatý standard v příčném zobrazení arteriální intimy s vysokým rozlišením a poskytuje podrobnější hodnocení disekce koronárních tepen a tvorby trombu (12). Tyto invazivní techniky však nejsou vždy dostupné, mají omezení, pokud jde o hodnocení menších nebo zúžených cév, a poskytují pouze nepřímý důkaz přítomnosti trombu na základě charakteristického vzhledu snímků [13-15]. Aterotrombotické příhody jako takové mohou být vynechány, což má za následek nesprávnou diagnózu a, což je důležité, promarněnou příležitost k zavedení vhodné léčby a sekundární prevence u pacientů.

1.1.4 Nejistá role koronární trombózy u infarktu myokardu

Přesná diagnóza je nezbytná pro stanovení následné vhodné terapeutické intervence u pacientů s infarktem myokardu. Pacienti s infarktem myokardu 1. typu vyžadují krátkodobou antikoagulační i střednědobou duální protidestičkovou léčbu ve spojení s dalšími sekundárními preventivními terapiemi. Pro většinu pacientů s infarktem myokardu typu 2 by výše uvedená strategie byla neúčinná a potenciálně škodlivá, jako například u pacientů s anémií spojenou s krvácením. Nicméně tvorba intrakoronárního trombu je základem určitých příčin infarktu myokardu typu 2, včetně koronárního tromboembolismu a spontánní disekce koronární arterie. Přesná identifikace intrakoronárního trombu je ústředním principem jak v diagnostice infarktu myokardu 1. typu, tak v diferenciaci různých etiologií, které jsou základem infarktu myokardu 2. typu.

1.1.4.1 Infarkt myokardu s neobstrukčními koronárními tepnami

U pacientů s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami je běžné souběžné onemocnění věnčitých tepen, přičemž klíčovým spouštěčem akutního infarktu myokardu je v mnoha případech rozbití plátu (3, 4, 9). Infarkt myokardu a neobstrukční koronární tepny byly poprvé zdokumentovány před více než 75 lety, kdy patologické studie uváděly známky nekrózy myokardu při absenci koronární aterosklerózy (16, 17). Jeho uznání v klinické praxi je stále novější a zahrnuje heterogenní skupinu vaskulárních nebo myokardiálních poruch, které se vyskytují u 5–15 % pacientů s akutním infarktem myokardu [18–20]. Ve srovnání s pacienty s obstrukčním onemocněním věnčitých tepen jsou pacienti s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami mladší (21, 22), častěji se jedná o ženy a mají specifické genetické a etnické predispozice (23–25). Je zajímavé, že prevalence tradičních rizikových faktorů koronárních tepen včetně dyslipidémie, hypertenze a diabetes mellitus je nižší u pacientů s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami (12, 14–16).

Infarkt myokardu a neobstrukční koronární tepny definovaly kritéria, jak je nastínila Evropská kardiologická společnost v roce 2017 (26) a American Heart Association/American College of Cardiology v roce 2019 (19). Ke splnění diagnózy musí mít pacienti (i) akutní infarkt myokardu, jak je definován čtvrtou univerzální definicí infarktu myokardu (2), (ii) neobstrukční koronární arterie na angiografii (žádná stenóza koronární arterie ≥ 50 %) a iii) žádná specifická alternativní diagnóza pro klinický obraz. V základní etiologii infarktu myokardu a neobstrukčních koronárních tepen jsou nyní zahrnuty pouze ischemické příčiny akutního infarktu myokardu. To zahrnuje pacienty s infarktem myokardu typu 1 nebo typu 2, ale nezahrnuje pacienty s takotsubo kardiomyopatií a myokarditidou. Ačkoli to zjednodušilo diagnostické zpracování této kohorty pacientů, zůstává zde vysoký stupeň variability ve způsobu, jakým jsou vyšetřováni a léčeni pacienti s podezřením na infarkt myokardu a neobstrukční koronární tepny, protože se jedná o vylučující diagnózu. Identifikace a léčba těchto pacientů bude záviset na místní praxi a zdrojích, kde může být omezený přístup k pokročilejším diagnostickým testům. To je pravděpodobně jeden z faktorů přispívajících k nedávné analýze, která prokazuje, že pacienti s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami měli vyšší jednoroční upravenou mortalitu než pacienti s infarktem myokardu a obstrukčním onemocněním koronárních tepen (20). Proto existuje klinická potřeba zlepšit přesnost identifikace, vyšetřování a řízení této populace pacientů.

1.1.4.2 Koronární tromboembolismus

Koronární tromboembolismus vede k infarktu myokardu a neobstrukčním koronárním tepnám, pokud zahrnuje mikrocirkulaci nebo pokud epikardiální koronární trombus není spojen s aterosklerotickým onemocněním koronárních tepen (19). Základní etiologie se mohou pohybovat od fibrilace síní, hyperkoagulačních stavů, dědičné trombofilie, paradoxní embolie, chlopenních vegetací, chlopňových kalcifikací a srdečních nádorů (19, 27). Protože tento podtyp události typicky zahrnuje koronární cévy menšího kalibru, jejich identifikace pomocí katetrizačních technik je omezena nemožností přístupu k menším cévám kvůli velikosti a fyzikálním omezením intravaskulárních sond. Citlivější nová a neinvazivní zobrazovací modalita, která dokáže přesněji posoudit trombózu koronárních cév malého kalibru, by měla velkou klinickou hodnotu pro identifikaci příhod koronární trombózy vedoucí k infarktu myokardu 2. typu.

1.1.4.3 Spontánní disekce koronární tepny

Spontánní disekce koronárních tepen je méně častou příčinou akutního infarktu myokardu s převahou u mladších (<50 let) žen (28, 29). Ischemie myokardu je způsobena obstrukcí koronárního průtoku krve, sekundární k oddělení mediálních a adventiciálních koronárních vaskulárních stěn, s přidruženým intramurálním hematomem vedoucím k protruzi do lumen koronární artérie. Koronární tepny se mohou na koronarografii jevit jako normální nebo téměř normální v důsledku postupného zužování cévy, což je obvykle opomenutá diagnóza. Navíc se uvádí, že prevalence iatrogenní katetrem indukované disekce koronární arterie je zvýšená u pacientů se spontánní disekcí koronární arterie, což znamená, že mnoho klinických lékařů se zdráhá provádět intravaskulární zobrazování u pacientů s touto suspektní diagnózou (30). V důsledku toho bude skutečný výskyt spontánní disekce koronárních tepen pravděpodobně podhodnocen (19, 29).

1.1.5 Neinvazivní zobrazení koronárního trombu – pilotní data

Nedávno jsme použili pozitronovou emisní tomografii (PET) s počítačovou tomografií (CT) koronární angiografii k identifikaci intrakoronárního trombu pomocí nového radioindikátoru 18F-GP1. Tento radioindikátor je vysoce selektivní a specifický pro aktivovaný receptor glykoproteinu IIb/IIIa na aktivovaných krevních destičkách (31-33). V rámci předchozího stipendia klinického výzkumu financovaného BHF (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) a projektového grantu (PG/19/40/34422) jsme prokázali, že 18F-GP1 má specificitu pro detekci intravaskulární trombózy u řady kardiovaskulárních stavů (34, 35). Nedávno jsme provedli studie u pacientů s koronární aterotrombózou u akutního infarktu myokardu 1. typu (35). Jednalo se o první důkaz toho, že neinvazivní zobrazování dokáže identifikovat in vivo intrakoronární trombus u pacientů s akutním infarktem myokardu, a za tuto práci byl Dr. Tzolos v roce 2021 oceněn cenou Evropské kardiologické společnosti pro mladého výzkumníka. Potvrdili jsme vysokou selektivitu a specificitu vazby 18F-GP1 na aktivované krevní destičky v čerstvém lidském trombu a vzorcích z koronární trombektomie, a co je důležité, pozorovali jsme, že k vychytávání 18F-GP1 dochází pouze v koronárních tepnách viníků u pacientů s akutním infarktem myokardu (35). . Například u pacientů s onemocněním tří cév byl koronární příjem 18F-GP1 pozorován pouze v místě léze viníka. Prokázali jsme také předběžné nálezy fokálního vychytávání 18F-GP1 v místě spontánní disekce koronární arterie, koronárního tromboembolismu (36) a extrakoronárního trombu včetně nerozpoznaného trombu levé komory a síně, jakož i intramyokardiálního vychytávání 18F-GP1 souvisejícího s infarktem . Tím se změnila jak diagnóza (typ 1 překlasifikován na infarkt myokardu typu 2), tak léčba (zahájení antikoagulace) pacientů s akutním infarktem myokardu. Tato data prokazují proveditelnost identifikace pacientů s intrakoronárním trombem a infarktem myokardu typu 1 a pacientů s infarktem myokardu typu 2 způsobeným spontánní disekcí koronární arterie a koronárním tromboembolismem. Důležité je, že vzorec distribuce 18F-GP1 se mezi těmito třemi podmínkami liší, což umožňuje jejich diferenciaci. Tato technika je velkým příslibem při klasifikaci infarktu myokardu, zejména u pacientů s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami nebo tam, kde je přítomnost koronární trombózy nejasná.

1.2 ODŮVODNĚNÍ STUDIA

S vyvíjející se složitostí moderních diagnostických kritérií a léčebných postupů je stále důležitější určit etiologii akutního infarktu myokardu a specificky určit přítomnost intrakoronární trombózy. To má zásadní důsledky pro rozhodnutí o léčbě a výsledek pacienta. V současnosti však neexistují žádné techniky, které by spolehlivě určily přítomnost intrakoronárního trombu v celém koronárním oběhu. Zde posoudíme slibnou vysoce citlivou a přesnou techniku ​​ke stanovení příspěvku koronární trombózy u pacientů s nejistými nebo obtížně diagnostikovatelnými příčinami infarktu myokardu. To potenciálně poskytne zcela nový přístup, který by mohl poskytnout zásadní pohled na diagnostiku, vyšetřování a léčbu těchto pacientů.

2 CÍLE STUDIE 2.1 CÍLE 2.1.1 Primární cíl Primárním cílem této studie je zjistit původ, frekvenci a distribuci aktivovaných krevních destiček a tím trombotické příčiny infarktu myokardu u pacientů s infarktem myokardu s neobstrukčními koronárními tepnami 2.1.2 Sekundární cíle Informovat o patofyziologii a porozumění akutním subtypům myokardu poskytnutím dalších mechanistických informací týkajících se přítomnosti intrakoronárně aktivovaných krevních destiček a trombózy.

2.2 KONCOVÉ BODY 2.2.1 Primární koncový bod Primárním koncovým bodem bude stupeň a místo aktivace krevních destiček, jak je určeno poměrem cíle k pozadí 18F-GP1.

2.2.2 Sekundární koncové body Sekundární koncové body budou zahrnovat měření přítomnosti aktivace krevních destiček u akutního infarktu myokardu s neobstrukčními koronárními tepnami a identifikaci přítomnosti a místa aktivace krevních destiček u koronárních příčin infarktu myokardu 2. typu souvisejících s trombózou.

3 DESIGN STUDIE

Půjde o prospektivní observační případovou-kontrolní kohortovou studii. 4 POPULACE STUDIE 4.1 POČET ÚČASTNÍKŮ

Po dokončení invazivní koronarografie přijmeme dvě populace pacientů. Vytvořili jsme srovnávací kontrolní populace zahrnující 50 pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen (žádná angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu) a chlopenním onemocněním srdce, kteří podstoupili 18F-GP1 srdeční PET-CT v rámci souběžné studie (NCT04073875) (34).

4.1.1 Skupina 1: Pacienti s infarktem myokardu s neobstrukčními koronárními tepnami

Přijmeme 50 pacientů s infarktem myokardu a neobstrukčními koronárními tepnami na koronarografii

4.1.2 Kohorta 2: Pacienti s koronárními příčinami infarktu myokardu 2. typu

Přijmeme 10 pacientů s tromboembolismem koronárních tepen a 10 pacientů se spontánní disekcí koronárních tepen. Nakonec zahrneme 10 jedinců, kteří měli iatrogenní disekci koronární arterie nebo intramurální hematom jako komplikaci jejich perkutánní koronární intervence.

4.2 KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Klinický obraz bolesti na hrudi, odchylka ST-segmentu v oblasti koronární tepny na elektrokardiogramu, zvýšený srdeční troponin a neobstrukční koronární tepny při invazivní koronarografii podle mezinárodních společenských diagnostických kritérií (19, 26).

4.3 KRITÉRIA VYLOUČENÍ

• <18 let
• Takatsubo kardiomyopatie
• Myokarditida
• Selhání ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2)
• Žena ve fertilním věku, která je těhotná nebo kojí
• Známá alergie nebo kontraindikace na jodovaný kontrast nebo radioindikátor
• Pacienti neschopní snášet polohu vleže
• Pacienti nemohou poskytnout informovaný souhlas