IMAGEN DE TROMBOS CORONARIOS NO INVASIVA PARA DEFINIR LA CAUSA DEL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

1.1 ANTECEDENTES

1.1.1 Antecedentes de enfermedad arterial coronaria e infarto agudo de miocardio

La enfermedad de las arterias coronarias sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo, y se estima que para 2030 se producirán más de 23 millones de muertes anuales (1). La introducción de la medición de troponina cardíaca de alta sensibilidad ha revolucionado la identificación y el tratamiento de los pacientes que presentan dolor torácico agudo e infarto de miocardio. Sin embargo, las concentraciones elevadas de troponina cardíaca pueden deberse a causas tanto isquémicas (infarto de miocardio) como no isquémicas (lesión de miocardio). Además, la subclasificación adicional del infarto de miocardio se basa en la etiología subyacente del infarto, que a menudo no es evidente y sigue siendo un desafío diagnóstico.

1.1.2 Definición universal de infarto de miocardio

El infarto agudo de miocardio se define como lesión y necrosis de cardiomiocitos en un entorno clínico compatible con isquemia aguda de miocardio. La cuarta definición universal de infarto de miocardio describe cinco subtipos de infarto agudo (2). El infarto de miocardio tipo 1 se caracteriza por una alteración de la placa aterosclerótica subyacente (ruptura, ulceración, fisuras, erosión o nódulos calcificados) que produce trombosis intraluminal, embolización coronaria distal y hemorragia intraplaca que, en última instancia, causa necrosis de miocitos (3, 4). Por el contrario, el infarto de miocardio tipo 2 se clasifica como una lesión miocárdica isquémica secundaria a un desajuste entre el suministro y la demanda de oxígeno y, lo que es más importante, no es una consecuencia de la rotura de la placa aterosclerótica ni de la aterotrombosis coronaria. Sin embargo, algunas causas de infarto de miocardio tipo 2 implican trombos intracoronarios, incluido el tromboembolismo coronario y la disección espontánea de la arteria coronaria. Actualmente, la angiografía coronaria invasiva sigue siendo la modalidad principal para identificar pacientes que presentan alteración de la placa y trombosis coronaria, lo que en última instancia proporciona la distinción entre infarto de miocardio tipo 1 y tipo 2. Sin embargo, no siempre es definitivo (5) y sólo entre el 10% y el 20% de los pacientes que presentan infarto de miocardio tipo 2 se someten a investigaciones adicionales para identificar la presencia de enfermedad arterial coronaria subyacente o excluir aterotrombosis coronaria (6). De hecho, recientemente demostramos imágenes cardíacas y angiografía coronaria integrales que identificaron que dos tercios de los pacientes tenían una enfermedad arterial coronaria subyacente no reconocida previamente, y esto resultó en la reclasificación diagnóstica de muchos pacientes (7). Sin embargo, estas técnicas estándar no pudieron determinar si esta placa estaba implicada en la presentación o simplemente era un hallazgo de un espectador. Por lo tanto, una técnica de imagen no invasiva para detectar de forma fiable el trombo intracoronario y facilitar esta distinción sería de gran valor clínico.

1.1.3 Imágenes de trombosis intracoronaria

En la actualidad, la angiografía coronaria invasiva es la modalidad principal utilizada para detectar la presencia de trombo intracoronario en pacientes que presentan infarto agudo de miocardio, a través de una oclusión abrupta de la arteria coronaria o un defecto de llenado en vasos parcialmente ocluidos. Este enfoque tiene alta especificidad pero baja sensibilidad para la detección de trombos intracoronarios, lo que requiere la introducción de imágenes intravasculares coronarias invasivas complementarias que incluyen angioscopia, ultrasonido intravascular y tomografía de coherencia óptica para mejorar las tasas de identificación de trombosis coronaria y aterotrombosis (8). Los estudios basados ​​en ecografía intravascular han indicado una incidencia de alteración de la placa del 30-40 % en pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas (9, 10), aunque esta técnica de imagen no puede diferenciar entre placas ecolúcidas y trombos agudos (8 , 11). La tomografía de coherencia óptica ha reemplazado a la ecografía intravascular como estándar de oro en las imágenes transversales de alta resolución de la íntima arterial, proporcionando una evaluación más detallada de la disección de la arteria coronaria y la formación de trombos (12). Sin embargo, estas técnicas invasivas no siempre están disponibles, tienen limitaciones con respecto a la evaluación de vasos más pequeños o estenosados ​​y solo proporcionan evidencia circunstancial de la presencia de un trombo en función de la apariencia característica de las imágenes (13-15). Como tal, los eventos aterotrombóticos pueden pasarse por alto, lo que resulta en un diagnóstico erróneo y, lo que es más importante, en una oportunidad perdida de establecer que los pacientes reciban el tratamiento adecuado y la prevención secundaria.

1.1.4 Papel incierto de la trombosis coronaria en el infarto de miocardio

Un diagnóstico preciso es imperativo para establecer una intervención terapéutica adecuada posterior en pacientes con infarto de miocardio. Los pacientes que presentan infarto de miocardio tipo 1 requieren anticoagulación a corto plazo, así como terapia antiplaquetaria dual a mediano plazo, junto con otras terapias de prevención secundaria. Para la mayoría de los pacientes con infarto de miocardio tipo 2, la estrategia anterior sería ineficaz y potencialmente dañina, como en pacientes con anemia asociada a hemorragia. Sin embargo, la formación de trombos intracoronarios sustenta ciertas causas de infarto de miocardio tipo 2, incluido el tromboembolismo coronario y la disección espontánea de la arteria coronaria. La identificación precisa del trombo intracoronario es un principio central tanto en el diagnóstico del infarto de miocardio tipo 1 como en la diferenciación de las diversas etiologías subyacentes al infarto de miocardio tipo 2.

1.1.4.1 Infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas

La enfermedad arterial coronaria coexistente es común en pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas, siendo la alteración de la placa el desencadenante clave del infarto agudo de miocardio en muchos casos (3, 4, 9). El infarto de miocardio y las arterias coronarias no obstructivas se documentaron por primera vez hace más de 75 años, cuando los estudios patológicos informaron evidencia de necrosis miocárdica en ausencia de aterosclerosis coronaria (16, 17). Su reconocimiento en la práctica clínica sigue siendo más reciente y comprende un grupo heterogéneo de trastornos vasculares o miocárdicos que ocurren en 5-15% de los pacientes que presentan infarto agudo de miocardio (18-20). En comparación con los pacientes con enfermedad arterial coronaria obstructiva, los pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas son más jóvenes (21, 22), tienen más probabilidades de ser mujeres y tienen predisposiciones genéticas y étnicas específicas (23-25). Curiosamente, la prevalencia de los factores de riesgo de las arterias coronarias tradicionales, incluidas la dislipidemia, la hipertensión y la diabetes mellitus, es menor en pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas (12, 14-16).

El infarto de miocardio y las arterias coronarias no obstructivas tienen criterios definidos según lo descrito por la Sociedad Europea de Cardiología en 2017 (26) y la Asociación Estadounidense del Corazón/Colegio Estadounidense de Cardiología en 2019 (19). Para cumplir con el diagnóstico, los pacientes deben presentar (i) infarto agudo de miocardio según lo definido por la cuarta definición universal de infarto de miocardio (2), (ii) arterias coronarias no obstructivas en la angiografía (sin estenosis de la arteria coronaria ≥ 50%), y (iii) ningún diagnóstico alternativo específico para la presentación clínica. Actualmente sólo se incluyen las causas isquémicas del infarto agudo de miocardio en la etiología subyacente del infarto de miocardio y las arterias coronarias no obstructivas. Esto incluye a los pacientes que presentan infarto de miocardio tipo 1 o tipo 2, pero excluye a aquellos con miocardiopatía de takotsubo y miocarditis. Aunque esto ha simplificado el estudio diagnóstico de esta cohorte de pacientes, sigue existiendo un alto grado de variabilidad en la forma en que se investiga y trata a los pacientes con sospecha de infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas, porque es un diagnóstico de exclusión. La identificación y el tratamiento de estos pacientes dependerán de la práctica y los recursos locales, donde puede haber acceso limitado a pruebas de diagnóstico más avanzadas. Este es probablemente uno de los factores que contribuyen a un análisis reciente que demuestra que los pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas tuvieron una mortalidad ajustada al año más alta que los pacientes con infarto de miocardio y enfermedad arterial coronaria obstructiva (20). Como tal, existe una necesidad clínica de mejorar la precisión en la identificación, investigación y tratamiento de esta población de pacientes.

1.1.4.2 Tromboembolismo coronario

El tromboembolismo coronario produce infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas si involucra la microcirculación o si el trombo coronario epicárdico no está asociado con enfermedad arterial coronaria aterosclerótica (19). Las etiologías subyacentes pueden variar desde fibrilación auricular, estados de hipercoagulabilidad, trombofilia hereditaria, embolia paradójica, vegetaciones valvulares, calcificaciones valvulares y tumores cardíacos (19, 27). Como este subtipo de evento típicamente involucra vasos coronarios de menor calibre, su identificación mediante técnicas basadas en catéter está limitada por la imposibilidad de acceder a vasos más pequeños debido al tamaño y las limitaciones físicas de las sondas intravasculares. Una modalidad de imagen novedosa y no invasiva más sensible que pueda evaluar con mayor precisión la trombosis de los vasos coronarios de pequeño calibre sería de gran valor clínico para identificar eventos de trombosis coronaria que resulten en un infarto de miocardio tipo 2.

1.1.4.3 Disección espontánea de la arteria coronaria

La disección espontánea de la arteria coronaria es una causa poco común de infarto agudo de miocardio, con predominio en mujeres más jóvenes (<50 años) (28, 29). La isquemia miocárdica es provocada por la obstrucción del flujo sanguíneo coronario, secundaria a la separación de las paredes vasculares coronarias medial y adventicia, con un hematoma intramural asociado que resulta en una protrusión hacia la luz arterial coronaria. Las arterias coronarias pueden parecer normales o casi normales en la angiografía coronaria, debido a la disminución gradual del vaso, y esto suele ser un diagnóstico erróneo. Además, se informa que la prevalencia de disección de la arteria coronaria inducida por catéter iatrogénica aumenta en pacientes con disección de la arteria coronaria espontánea, lo que significa que muchos médicos se muestran reacios a realizar imágenes intravasculares en pacientes con este diagnóstico sospechoso (30). En consecuencia, es probable que se subestime la verdadera incidencia de disección espontánea de la arteria coronaria (19, 29).

1.1.5 Imágenes no invasivas de trombo coronario: datos piloto

Recientemente hemos utilizado la tomografía por emisión de positrones (PET) con angiografía coronaria por tomografía computarizada (CT) para identificar trombos intracoronarios utilizando un nuevo radiotrazador, 18F-GP1. Este radiotrazador es altamente selectivo y específico para el receptor de glicoproteína IIb/IIIa activado en las plaquetas activadas (31-33). Como parte de una beca de capacitación en investigación clínica previa financiada por BHF (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) y una subvención de proyecto (PG/19/40/34422), hemos demostrado que 18F-GP1 tiene especificidad para la detección. de trombosis intravascular en una variedad de afecciones cardiovasculares (34, 35). Recientemente hemos realizado estudios en pacientes con aterotrombosis coronaria en infarto agudo de miocardio tipo 1 (35). Esta fue la primera demostración de que las imágenes no invasivas pueden identificar trombos intracoronarios in vivo en pacientes que presentan infarto agudo de miocardio, y por este trabajo, el Dr. Tzolos recibió el Premio al Joven Investigador de la Sociedad Europea de Cardiología en 2021. Hemos confirmado la alta selectividad y especificidad de la unión de 18F-GP1 a plaquetas activadas en muestras frescas de trombos humanos y de trombectomía coronaria y, lo que es más importante, hemos observado que la captación de 18F-GP1 solo ocurre dentro de las arterias coronarias culpables de aquellos con infarto agudo de miocardio (35). . Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de triple vaso, la captación coronaria de 18F-GP1 solo se observó en el sitio de la lesión culpable. También hemos demostrado hallazgos preliminares de captación focal de 18F-GP1 en el sitio de disección espontánea de la arteria coronaria, tromboembolismo coronario (36) y trombos extracoronarios, incluidos trombos auriculares y ventriculares izquierdos no reconocidos, así como captación intramiocárdica de 18F-GP1 relacionada con el infarto. . Esto cambió tanto el diagnóstico (tipo 1 reclasificado como infarto de miocardio tipo 2) como el tratamiento (inicio de anticoagulación) de los pacientes que presentaban infarto agudo de miocardio. Estos datos demuestran la viabilidad de identificar pacientes con trombo intracoronario e infarto de miocardio tipo 1, y aquellos con infarto de miocardio tipo 2 causado por disección espontánea de la arteria coronaria y tromboembolismo coronario. Es importante destacar que el patrón de distribución de 18F-GP1 difiere entre estas tres condiciones, lo que permite su diferenciación. Esta técnica es muy prometedora para ayudar a clasificar el infarto de miocardio, especialmente en pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas o donde la presencia de trombosis coronaria no está clara.

1.2 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

Con la creciente complejidad de los criterios diagnósticos y tratamientos modernos, se ha vuelto cada vez más importante determinar la etiología del infarto agudo de miocardio y determinar específicamente la presencia de trombosis intracoronaria. Esto tiene implicaciones importantes para las decisiones de tratamiento y el resultado del paciente. Sin embargo, actualmente no existen técnicas que puedan determinar de forma fiable la presencia de trombo intracoronario en toda la circulación coronaria. Aquí, evaluaremos una técnica prometedora, altamente sensible y precisa para determinar la contribución de la trombosis coronaria en pacientes que presentan causas de infarto de miocardio inciertas o difíciles de diagnosticar. Potencialmente, esto proporcionará un enfoque completamente novedoso que podría proporcionar importantes conocimientos sobre el diagnóstico, la investigación y el tratamiento de estos pacientes.

2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2.1 OBJETIVOS 2.1.1 Objetivo principal El objetivo principal de este estudio es establecer el origen, frecuencia y distribución de plaquetas activadas y, por tanto, causas trombóticas del infarto de miocardio en pacientes que presentan infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas 2.1.2 Objetivos secundarios Informar sobre la fisiopatología y la comprensión de los subtipos de miocardio agudo, proporcionando información mecanicista adicional sobre la presencia de plaquetas activadas intracoronarias y trombosis.

2.2 PUNTOS FINALES 2.2.1 Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal será el grado y la ubicación de la activación plaquetaria según lo determinado por la relación objetivo-base de 18F-GP1.

2.2.2 Criterios de valoración secundarios Los criterios de valoración secundarios incluirán medir la presencia de activación plaquetaria en infarto agudo de miocardio con arterias coronarias no obstructivas e identificar la presencia y el sitio de activación plaquetaria en causas coronarias relacionadas con trombosis de infarto de miocardio tipo 2.

3 DISEÑO DEL ESTUDIO

Este será un estudio de cohorte observacional prospectivo de casos y controles 4 POBLACIÓN DE ESTUDIO 4.1 NÚMERO DE PARTICIPANTES

Reclutaremos dos poblaciones de pacientes después de que se haya completado la angiografía coronaria invasiva. Hemos establecido poblaciones de control de comparación que incluyen 50 pacientes con enfermedad arterial coronaria estable (sin angina o infarto de miocardio reciente) y valvulopatía cardíaca que se sometieron a PET-CT cardíaca con 18F-GP1 como parte de un estudio concurrente (NCT04073875) (34).

4.1.1 Cohorte 1: Pacientes con infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas

Reclutaremos 50 pacientes con infarto de miocardio y arterias coronarias no obstructivas en angiografía coronaria.

4.1.2 Cohorte 2: Pacientes con causas coronarias de infarto de miocardio tipo 2

Reclutaremos a 10 pacientes con tromboembolismo de las arterias coronarias y 10 pacientes con disección espontánea de las arterias coronarias. Finalmente, incluiremos 10 sujetos que hayan tenido disección iatrogénica de la arteria coronaria o hematoma intramural como complicación de su intervención coronaria percutánea.

4.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Hombres y mujeres ≥ 18 años
• Presentación clínica de dolor torácico, desviación del segmento ST dentro del territorio de una arteria coronaria en el electrocardiograma, troponina cardíaca elevada y arterias coronarias no obstructivas en la angiografía coronaria invasiva según los criterios de diagnóstico social internacionales (19, 26).

4.3 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• <18 años de edad
• Miocardiopatía takatsubo
• Miocarditis
• Insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2)
• Mujer en edad fértil que esté embarazada o amamantando.
• Alergia conocida o contraindicación al contraste yodado o al radiotrazador.
• Pacientes que no pueden tolerar la posición supina.
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado.