NIEINWAZYJNE OBRAZOWANIE skrzepliny wieńcowej w celu ustalenia przyczyny ostrego zawału mięśnia sercowego

1.1 TŁO

1.1.1 Podstawy choroby wieńcowej i ostrego zawału mięśnia sercowego

Choroba wieńcowa pozostaje główną przyczyną zgonów na całym świecie, a szacuje się, że do 2030 r. będzie miało miejsce ponad 23 miliony zgonów rocznie (1). Wprowadzenie pomiaru troponiny sercowej o wysokiej czułości zrewolucjonizowało identyfikację i leczenie pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej i zawałem mięśnia sercowego. Jednakże podwyższone stężenie troponin sercowych może wynikać zarówno z przyczyn niedokrwiennych (zawał mięśnia sercowego), jak i niezwiązanych z niedokrwieniem (uszkodzenie mięśnia sercowego). Co więcej, dalsza klasyfikacja zawału mięśnia sercowego opiera się na etiologii zawału, która często nie jest łatwo oczywista i pozostaje wyzwaniem diagnostycznym.

1.1.2 Uniwersalna definicja zawału mięśnia sercowego

Ostry zawał mięśnia sercowego definiuje się jako uszkodzenie i martwicę kardiomiocytów w warunkach klinicznych odpowiadających ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego. Czwarta uniwersalna definicja zawału mięśnia sercowego opisuje pięć podtypów ostrego zawału serca (2). Zawał mięśnia sercowego typu 1 charakteryzuje się pierwotnym uszkodzeniem blaszki miażdżycowej (pęknięcie, owrzodzenie, pękanie, nadżerka lub guzki zwapniające), co powoduje zakrzepicę w świetle jelita, zatorowość w dystalnym odcinku wieńcowym i krwotok wewnątrz blaszki miażdżycowej, które ostatecznie powodują martwicę miocytów (3, 4). Natomiast zawał mięśnia sercowego typu 2 jest klasyfikowany jako uszkodzenie niedokrwienne mięśnia sercowego wtórne do niedopasowania podaży i zapotrzebowania na tlen i, co ważne, nie jest konsekwencją pęknięcia blaszki miażdżycowej ani miażdżycy tętnic wieńcowych. Jednakże niektóre przyczyny zawału mięśnia sercowego typu 2 obejmują skrzeplinę wewnątrzwieńcową, w tym chorobę zakrzepowo-zatorową w tętnicy wieńcowej i samoistne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej. Obecnie inwazyjna angiografia wieńcowa pozostaje podstawową metodą identyfikacji pacjentów z uszkodzeniem blaszki miażdżycowej i zakrzepicą wieńcową, ostatecznie umożliwiając rozróżnienie między zawałem mięśnia sercowego typu 1 i typu 2. Jednak nie zawsze jest to ostateczne (5) i tylko 10–20% pacjentów z zawałem mięśnia sercowego typu 2 poddaje się dalszym badaniom w celu wykrycia choroby wieńcowej lub wykluczenia miażdżycy naczyń wieńcowych (6). Niedawno przeprowadziliśmy kompleksowe badania obrazowe serca i koronarografię, które wykazały, że u dwóch trzecich pacjentów choroba wieńcowa była wcześniej nierozpoznana, co doprowadziło do zmiany klasyfikacji wielu pacjentów w diagnostyce (7). Za pomocą tych standardowych technik nie udało się jednak ustalić, czy tablica ta miała związek z prezentacją, czy też była po prostu odkryciem osoby postronnej. Nieinwazyjna technika obrazowania umożliwiająca niezawodne wykrywanie skrzepliny wewnątrzwieńcowej i ułatwiająca to rozróżnienie miałaby zatem dużą wartość kliniczną.

1.1.3 Obrazowanie zakrzepicy wewnątrzwieńcowej

Obecnie inwazyjna angiografia wieńcowa jest podstawową metodą wykrywania obecności skrzepliny wewnątrzwieńcowej u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, spowodowanym nagłym zamknięciem tętnicy wieńcowej lub ubytkiem wypełnienia częściowo zamkniętych naczyń. Metoda ta charakteryzuje się wysoką swoistością, ale niską czułością w wykrywaniu skrzepliny wewnątrzwieńcowej, co powoduje konieczność wprowadzenia wspomagającego inwazyjnego obrazowania wewnątrznaczyniowego naczyń wieńcowych, w tym angioskopii, ultrasonografii wewnątrznaczyniowej i optycznej tomografii koherentnej, w celu poprawy wskaźników identyfikacji zakrzepicy wieńcowej i zakrzepicy miażdżycowej (8). Badania wewnątrznaczyniowe oparte na ultrasonografii wykazały, że u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi częstość występowania uszkodzeń blaszki miażdżycowej wynosi 30–40% (9, 10), chociaż za pomocą tej techniki obrazowania nie można odróżnić blaszek przezroczystych od ostrej skrzepliny (8 , 11). Optyczna tomografia koherentna zastąpiła ultrasonografię wewnątrznaczyniową jako złoty standard w obrazowaniu przekrojowym błony wewnętrznej tętnicy o wysokiej rozdzielczości, zapewniając bardziej szczegółową ocenę rozwarstwienia tętnicy wieńcowej i tworzenia się skrzepliny (12). Jednakże te inwazyjne techniki nie zawsze są dostępne, mają ograniczenia w ocenie mniejszych lub zwężonych naczyń i dostarczają jedynie poszlakowych dowodów na obecność skrzepliny na podstawie charakterystycznego wyglądu obrazów (13-15). W związku z tym zdarzenia zakrzepowo-miażdżycowe mogą zostać przeoczone, co może skutkować błędną diagnozą i, co ważne, straconą szansą na zapewnienie pacjentom odpowiedniego leczenia i profilaktyki wtórnej.

1.1.4 Niepewna rola zakrzepicy wieńcowej w zawale mięśnia sercowego

Dokładna diagnoza jest niezbędna do ustalenia późniejszej właściwej interwencji terapeutycznej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego typu 1 wymagają krótkotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego, a także średnioterminowej podwójnej terapii przeciwpłytkowej w połączeniu z innymi terapiami w ramach profilaktyki wtórnej. W przypadku większości pacjentów z zawałem mięśnia sercowego typu 2 powyższa strategia byłaby zarówno nieskuteczna, jak i potencjalnie szkodliwa, np. u pacjentów z niedokrwistością związaną z krwawieniem. Jednakże tworzenie się skrzepliny wewnątrzwieńcowej leży u podstaw niektórych przyczyn zawału mięśnia sercowego typu 2, w tym choroby zakrzepowo-zatorowej wieńcowej i samoistnego rozwarstwienia tętnicy wieńcowej. Dokładna identyfikacja skrzepliny wewnątrzwieńcowej jest podstawową zasadą zarówno w diagnostyce zawału mięśnia sercowego typu 1, jak i w różnicowaniu różnych etiologii leżących u podstaw zawału mięśnia sercowego typu 2.

1.1.4.1 Zawał mięśnia sercowego z nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi często współistniejąca choroba wieńcowa jest częstą przyczyną ostrego zawału mięśnia sercowego (3, 4, 9). Zawał mięśnia sercowego i nieobturacyjne tętnice wieńcowe zostały po raz pierwszy udokumentowane ponad 75 lat temu, kiedy badania patologiczne wykazały dowody martwicy mięśnia sercowego przy braku miażdżycy naczyń wieńcowych (16, 17). Jego rozpoznanie w praktyce klinicznej dopiero niedawno i obejmuje heterogenną grupę schorzeń naczyniowych lub mięśnia sercowego, występujących u 5–15% pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (18–20). W porównaniu do pacjentów z obturacyjną chorobą wieńcową, pacjenci z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi są młodsi (21, 22), częściej są płci żeńskiej i mają specyficzne predyspozycje genetyczne i etniczne (23-25). Co ciekawe, częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym dyslipidemii, nadciśnienia i cukrzycy, jest mniejsza u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi (12, 14-16).

Zawał mięśnia sercowego i nieobturacyjne tętnice wieńcowe zdefiniowały kryteria określone przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne w 2017 r. (26) i American Heart Association/American College of Cardiology w 2019 r. (19). Aby postawić diagnozę, u pacjenta musi występować (i) ostry zawał mięśnia sercowego zgodnie z czwartą uniwersalną definicją zawału mięśnia sercowego (2), (ii) nieobturacyjne tętnice wieńcowe w angiografii (brak zwężenia tętnicy wieńcowej ≥ 50%) oraz (iii) brak konkretnej alternatywnej diagnozy w odniesieniu do obrazu klinicznego. Do etiologii zawału mięśnia sercowego i nieobturacyjnych tętnic wieńcowych zalicza się obecnie jedynie niedokrwienne przyczyny ostrego zawału mięśnia sercowego. Obejmuje to pacjentów z zawałem mięśnia sercowego typu 1 lub typu 2, ale nie obejmuje pacjentów z kardiomiopatią takotsubo i zapaleniem mięśnia sercowego. Chociaż uprościło to diagnostykę tej grupy pacjentów, nadal istnieje duża zmienność w sposobie badania i leczenia pacjentów z podejrzeniem zawału mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi, ponieważ jest to diagnoza wykluczająca. Identyfikacja i leczenie tych pacjentów będzie zależeć od lokalnej praktyki i zasobów, w przypadku których dostęp do bardziej zaawansowanych badań diagnostycznych może być ograniczony. Jest to prawdopodobnie jeden z czynników leżących u podstaw niedawnej analizy wykazującej, że u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi śmiertelność skorygowana w ciągu jednego roku jest wyższa niż u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i obturacyjną chorobą wieńcową (20). W związku z tym istnieje kliniczna potrzeba poprawy dokładności identyfikacji, badania i postępowania w tej populacji pacjentów.

1.1.4.2 Choroba zakrzepowo-zatorowa wieńcowa

Choroba zakrzepowo-zatorowa wieńcowa powoduje zawał mięśnia sercowego i nieobturacyjną tętnicę wieńcową, jeśli dotyczy mikrokrążenia lub jeśli skrzeplina nasierdziowa nie jest związana z miażdżycową chorobą wieńcową (19). Przyczyny mogą obejmować migotanie przedsionków, stany nadkrzepliwości, wrodzoną trombofilię, zatorowość paradoksalną, wegetacje zastawkowe, zwapnienia zastawek i nowotwory serca (19, 27). Ponieważ ten podtyp zdarzenia zazwyczaj dotyczy naczyń wieńcowych mniejszego kalibru, ich identyfikacja przy użyciu technik opartych na cewniku jest ograniczona ze względu na brak dostępu do mniejszych naczyń ze względu na rozmiar i ograniczenia fizyczne sond wewnątrznaczyniowych. Bardziej czuła, nowa i nieinwazyjna metoda obrazowania, która umożliwia dokładniejszą ocenę zakrzepicy naczyń wieńcowych małego kalibru, miałaby ogromną wartość kliniczną w identyfikowaniu zdarzeń zakrzepicy wieńcowej prowadzących do zawału mięśnia sercowego typu 2.

1.1.4.3 Spontaniczne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej

Samoistne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej jest rzadką przyczyną ostrego zawału mięśnia sercowego, głównie u młodszych (< 50 lat) kobiet (28, 29). Niedokrwienie mięśnia sercowego jest spowodowane utrudnieniem przepływu krwi wieńcowej, wtórnym do oddzielenia się przyśrodkowej i przydankowej ściany naczyń wieńcowych, z towarzyszącym krwiakiem śródściennym, powodującym wysunięcie się do światła tętnicy wieńcowej. Tętnice wieńcowe mogą wyglądać normalnie lub prawie normalnie w koronarografii ze względu na stopniowe zwężanie się naczynia, co często jest pomijane. Co więcej, donoszono, że częstość występowania jatrogennego rozwarstwienia tętnicy wieńcowej indukowanego cewnikiem jest większa u pacjentów ze samoistnym rozwarstwieniem tętnicy wieńcowej, co oznacza, że ​​wielu lekarzy niechętnie wykonuje badania obrazowe wewnątrznaczyniowe u pacjentów z takim podejrzeniem rozpoznania (30). W związku z tym rzeczywista częstość występowania samoistnego rozwarstwienia tętnic wieńcowych może być niedoszacowana (19, 29).

1.1.5 Nieinwazyjne obrazowanie skrzepliny wieńcowej – dane pilotażowe

Niedawno wykorzystaliśmy pozytonową tomografię emisyjną (PET) z tomografią komputerową (CT) do identyfikacji skrzepliny wewnątrzwieńcowej za pomocą nowego radioznacznika 18F-GP1. Ten radioznacznik jest wysoce selektywny i swoisty dla aktywowanego receptora glikoproteiny IIb/IIIa na aktywowanych płytkach krwi (31-33). W ramach poprzedniego stypendium szkoleniowego w zakresie badań klinicznych finansowanego przez BHF (dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) i grantu projektowego (PG/19/40/34422) wykazaliśmy, że 18F-GP1 ma specyficzność w wykrywaniu zakrzepicy wewnątrznaczyniowej w szeregu schorzeń sercowo-naczyniowych (34, 35). Niedawno przeprowadziliśmy badania u pacjentów z miażdżycą naczyń wieńcowych w ostrym zawale mięśnia sercowego typu 1 (35). Było to pierwsze wykazanie, że nieinwazyjne obrazowanie może zidentyfikować skrzeplinę wewnątrzwieńcową in vivo u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, a za tę pracę dr Tzolos został uhonorowany nagrodą dla młodych badaczy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w 2021 r. Potwierdziliśmy wysoką selektywność i swoistość wiązania 18F-GP1 z aktywowanymi płytkami krwi w świeżych próbkach ludzkich skrzeplin i trombektomii wieńcowej, a co ważne, zaobserwowaliśmy, że wychwyt 18F-GP1 występuje wyłącznie w głównych tętnicach wieńcowych osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego (35). . Na przykład u pacjentów z chorobą trójnaczyniową wychwyt 18F-GP1 przez naczynia wieńcowe obserwowano jedynie w miejscu zmiany odpowiedzialnej za tę chorobę. Przedstawiliśmy także wstępne wyniki dotyczące ogniskowego wychwytu 18F-GP1 w miejscu samoistnego rozwarstwienia tętnicy wieńcowej, choroby zakrzepowo-zatorowej w tętnicy wieńcowej (36) i skrzepliny pozawieńcowej, w tym nierozpoznanej skrzepliny w lewej komorze i przedsionku, a także związanego z zawałem wychwytu 18F-GP1 do mięśnia sercowego . Zmieniło to zarówno diagnostykę (typ 1 przeklasyfikowany na zawał mięśnia sercowego typu 2), jak i sposób leczenia (rozpoczęcie leczenia przeciwzakrzepowego) pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Dane te wskazują na możliwość identyfikacji pacjentów ze skrzepliną wewnątrzwieńcową i zawałem mięśnia sercowego typu 1 oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego typu 2 spowodowanym samoistnym rozwarstwieniem tętnicy wieńcowej i chorobą zakrzepowo-zatorową wieńcową. Co ważne, wzór rozkładu 18F-GP1 różni się pomiędzy tymi trzema warunkami, co pozwala na ich zróżnicowanie. Technika ta jest bardzo obiecująca, jeśli chodzi o pomoc w klasyfikacji zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi lub u pacjentów, u których obecność zakrzepicy wieńcowej jest niejasna.

1.2 UZASADNIENIE BADANIA

Wraz ze wzrostem złożoności współczesnych kryteriów diagnostycznych i metod leczenia coraz ważniejsze staje się określenie etiologii ostrego zawału mięśnia sercowego, a zwłaszcza określenie obecności zakrzepicy wewnątrzwieńcowej. Ma to poważne konsekwencje dla decyzji dotyczących leczenia i wyników leczenia pacjenta. Jednakże obecnie nie ma technik pozwalających wiarygodnie określić obecność skrzepliny wewnątrzwieńcowej w całym krążeniu wieńcowym. W tym artykule ocenimy obiecującą, bardzo czułą i dokładną technikę określania udziału zakrzepicy wieńcowej u pacjentów z niepewnymi lub trudnymi do zdiagnozowania przyczynami zawału mięśnia sercowego. Potencjalnie umożliwi to całkowicie nowatorskie podejście, które może dostarczyć ważnych informacji na temat diagnozowania, badania i leczenia tych pacjentów.

2 CELE BADANIA 2.1 CELE 2.1.1 Cel główny Głównym celem tego badania jest ustalenie pochodzenia, częstości i rozmieszczenia aktywowanych płytek krwi, a tym samym zakrzepowych przyczyn zawału mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi 2.1.2 Cele drugorzędne Poznanie patofizjologii i zrozumienie ostrych podtypów mięśnia sercowego poprzez dostarczenie dodatkowych informacji mechanistycznych dotyczących obecności wewnątrzwieńcowych aktywowanych płytek krwi i zakrzepicy.

2.2 PUNKTY KOŃCOWE 2.2.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie stopień i lokalizacja aktywacji płytek krwi, określone na podstawie stosunku wartości docelowej do tła 18F-GP1.

2.2.2 Drugorzędowe punkty końcowe Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować pomiar obecności aktywacji płytek krwi w ostrym zawale mięśnia sercowego z nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi oraz identyfikację obecności i miejsca aktywacji płytek krwi w przyczynach zawału mięśnia sercowego typu 2 związanych z zakrzepicą.

3 PROJEKT BADANIA

Będzie to prospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe typu case-control. 4 BADANA POPULACJA 4.1 LICZBA UCZESTNIKÓW

Po zakończeniu inwazyjnej koronarografii będziemy rekrutować dwie populacje pacjentów. Ustaliliśmy populacje kontrolne dla porównania, obejmujące 50 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (bez dławicy piersiowej lub niedawnego zawału mięśnia sercowego) i wadą zastawkową serca, u których w ramach równoległego badania wykonano badanie PET-CT serca 18F-GP1 (NCT04073875) (34).

4.1.1 Kohorta 1: Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi

Zrekrutujemy 50 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi w badaniu koronarograficznym

4.1.2 Kohorta 2: Pacjenci z wieńcowymi przyczynami zawału mięśnia sercowego typu 2

Do badania zrekrutujemy 10 pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową tętnicy wieńcowej i 10 pacjentów ze samoistnym rozwarstwieniem tętnicy wieńcowej. Na koniec uwzględnimy 10 pacjentów, u których wystąpiło jatrogenne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej lub krwiak śródścienny jako powikłanie przezskórnej interwencji wieńcowej.

4.2 KRYTERIA WŁĄCZENIA

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Obraz kliniczny bólu w klatce piersiowej, odchylenia odcinka ST w obrębie tętnicy wieńcowej na elektrokardiogramie, podwyższonego poziomu troponiny sercowej i nieobturacyjnych tętnic wieńcowych w inwazyjnej koronarografii, zgodnie z międzynarodowymi społecznymi kryteriami diagnostycznymi (19, 26).

4.3 KRYTERIA WYKLUCZENIA

• <18 lat
• Kardiomiopatia Takatsubo
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niewydolność nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2)
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią
• Znana alergia lub przeciwwskazanie do stosowania kontrastu jodowego lub znacznika promieniotwórczego
• Pacjenci nie tolerujący pozycji leżącej
• Pacjenci nie są w stanie wyrazić świadomej zgody