IKKE-INVASIV KORONAR TROMBEBILLEDNING FOR AT DEFINERE ÅRSAGEN TIL AKUT HJÆRTEINFARKT

1.1 BAGGRUND

1.1.1 Baggrund for koronararteriesygdom og akut myokardieinfarkt

Koronararteriesygdom er fortsat den førende dødsårsag på verdensplan, med mere end 23 millioner årlige dødsfald anslået til at forekomme i 2030 (1). Indførelsen af ​​højfølsom hjertetroponinmåling har revolutioneret identifikation og håndtering af patienter med akutte brystsmerter og myokardieinfarkt. Imidlertid kan forhøjede hjertetroponinkoncentrationer skyldes både iskæmisk (myokardieinfarkt) eller ikke-iskæmisk (myokardieskade). Ydermere er den yderligere underklassificering af myokardieinfarkt afhængig af den underliggende ætiologi af infarkt, som ofte ikke er let synlig og forbliver en diagnostisk udfordring.

1.1.2 Universel definition af myokardieinfarkt

Akut myokardieinfarkt defineres som kardiomyocytbeskadigelse og nekrose i et klinisk miljø, der er i overensstemmelse med akut myokardieiskæmi. Den fjerde universelle definition af myokardieinfarkt beskriver fem undertyper af akut infarkt (2). Type 1 myokardieinfarkt er karakteriseret ved underliggende aterosklerotisk plakforstyrrelse (ruptur, ulceration, fissurering, erosion eller calcific nodules), hvilket resulterer i intraluminal trombose, distal koronar embolisering og intraplaque-blødning, der i sidste ende forårsager myocytnekrose (3-nekrose). I modsætning hertil er type 2 myokardieinfarkt klassificeret som en iskæmisk myokardieskade sekundært til iltforsynings- og efterspørgselsmismatch, og vigtigere er det ikke en konsekvens af aterosklerotisk plakruptur og koronar atherotrombose. Nogle årsager til type 2 myokardieinfarkt involverer dog intrakoronar trombose, herunder koronar tromboembolisme og spontan koronararteriedissektion. I øjeblikket er invasiv koronar angiografi fortsat den primære modalitet til at identificere patienter med plakrelateret forstyrrelse og koronar trombose, hvilket i sidste ende giver skelnen mellem type 1 og type 2 myokardieinfarkt. Det er dog ikke altid endeligt (5), og kun 10-20 % af patienter med type 2 myokardieinfarkt gennemgår yderligere undersøgelser for at identificere tilstedeværelsen af ​​underliggende koronararteriesygdom eller for at udelukke koronar atherotrombose (6). Faktisk har vi for nylig demonstreret omfattende hjertebilleddannelse og koronar angiografi, der identificerede to tredjedele af patienterne, der tidligere ikke havde anerkendt underliggende koronararteriesygdom, og dette resulterede i diagnostisk omklassificering af mange patienter (7). Disse standardteknikker var imidlertid ude af stand til at afgøre, om denne plak var impliceret i præsentationen eller blot en tilskuerfund. En ikke-invasiv billeddannelsesteknik til pålideligt at detektere intrakoronar trombe og lette denne skelnen ville derfor være af stor klinisk værdi.

1.1.3 Billeddannelse af intrakoronar trombose

På nuværende tidspunkt er invasiv koronar angiografi den primære modalitet, der anvendes til at påvise tilstedeværelsen af ​​intrakoronar trombe hos patienter med akut myokardieinfarkt, gennem en brat okklusion af kranspulsåren eller en fyldningsdefekt i delvist tilstoppede kar. Denne tilgang har høj specificitet, men lav sensitivitet til påvisning af intrakoronar trombose, hvilket nødvendiggør introduktionen af ​​supplerende invasiv koronar intravaskulær billeddannelse, herunder angioskopi, intravaskulær ultralyd og optisk kohærenstomografi for at forbedre identifikationshastigheden af ​​koronar trombose og aterotrombose (8). Intravaskulære ultralydsbaserede undersøgelser har indikeret en forekomst af plakforstyrrelser på 30-40 % hos patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer (9, 10), selvom denne billeddannelsesteknik ikke kan skelne mellem ekko-gennemsigtige plaques og akut trombe (8 , 11). Optisk kohærenstomografi har erstattet intravaskulær ultralyd som guldstandarden i højopløsnings tværsnitsbilleddannelse af den arterielle intima, hvilket giver en mere detaljeret vurdering af koronararteriedissektion og trombedannelse (12). Disse invasive teknikker er dog ikke altid tilgængelige, har begrænsninger med hensyn til vurdering af mindre eller forsnævrede kar og giver kun indicier for tilstedeværelsen af ​​en trombe baseret på billedernes karakteristiske udseende (13-15). Som sådan kan atherotrombotiske hændelser gå glip af, hvilket resulterer i fejldiagnosticering og, vigtigst af alt, en forpasset mulighed for at etablere patienter med passende behandling og sekundær forebyggelse.

1.1.4 Usikker rolle af koronar trombose i myokardieinfarkt

En nøjagtig diagnose er bydende nødvendigt for at etablere en efterfølgende passende terapeutisk intervention hos patienter med myokardieinfarkt. Patienter med type 1 myokardieinfarkt kræver kortvarig antikoagulering samt mellemlang dobbelt antitrombocytbehandling sammen med andre sekundære forebyggende behandlinger. For de fleste patienter med type 2 myokardieinfarkt vil ovenstående strategi være både ineffektiv og potentielt skadelig, såsom hos patienter med blødningsassocieret anæmi. Imidlertid understøtter intrakoronar trombedannelse visse årsager til type 2 myokardieinfarkt, herunder koronar tromboembolisme og spontan koronararteriedissektion. Nøjagtig identifikation af intrakoronar trombe er en central grundsætning i både diagnosticering af type 1 myokardieinfarkt og i differentieringen af ​​de forskellige ætiologier, der ligger til grund for type 2 myokardieinfarkt.

1.1.4.1 Myokardieinfarkt med ikke-obstruktive kranspulsårer

Sameksisterende koronararteriesygdom er almindelig hos patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer, hvor plaqueforstyrrelse er den vigtigste udløser for akut myokardieinfarkt i mange tilfælde (3, 4, 9). Myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer blev først dokumenteret for over 75 år siden, da patologiske undersøgelser rapporterede tegn på myokardienekrose i fravær af koronar aterosklerose (16, 17). Dets anerkendelse i klinisk praksis er stadig nyere, og det omfatter en heterogen gruppe af vaskulære eller myokardielidelser, der forekommer hos 5-15 % af patienter med akut myokardieinfarkt (18-20). Sammenlignet med patienter med obstruktiv koronararteriesygdom er patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer yngre (21, 22), mere tilbøjelige til at være kvinder og har specifikke genetiske og etniske dispositioner (23-25). Interessant nok er forekomsten af ​​traditionelle koronararterierisikofaktorer, herunder dyslipidæmi, hypertension og diabetes mellitus, lavere hos patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer (12, 14-16).

Myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer har defineret kriterier som skitseret af European Society of Cardiology i 2017 (26) og American Heart Association/American College of Cardiology i 2019 (19). For at opfylde diagnosen skal patienter præsenteres med (i) akut myokardieinfarkt som defineret af den fjerde universelle definition af myokardieinfarkt (2), (ii) ikke-obstruktive kranspulsårer på angiografi (ingen koronararteriestenose ≥ 50%), og (iii) ingen specifik alternativ diagnose for den kliniske præsentation. Kun iskæmiske årsager til akut myokardieinfarkt er nu inkluderet i den underliggende ætiologi for myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer. Dette inkluderer patienter med enten type 1 eller type 2 myokardieinfarkt, men udelukker patienter med takotsubo kardiomyopati og myokarditis. Selvom dette har forenklet den diagnostiske oparbejdning af denne patientkohorte, er der fortsat en høj grad af variabilitet i måden, hvorpå patienter med formodet myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer undersøges og behandles, fordi det er en udelukkelsesdiagnose. Identifikationen og håndteringen af ​​disse patienter vil afhænge af lokal praksis og ressourcer, hvor der kan være begrænset adgang til mere avanceret diagnostisk testning. Dette er sandsynligvis en af ​​de medvirkende faktorer, der ligger til grund for en nylig analyse, der viser, at patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer havde en højere etårig justeret dødelighed end patienter med myokardieinfarkt og obstruktiv koronararteriesygdom (20). Som sådan er der et klinisk behov for at forbedre nøjagtigheden i identifikation, undersøgelse og håndtering af denne patientpopulation.

1.1.4.2 Koronar tromboemboli

Koronar tromboemboli resulterer i myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer, hvis det involverer mikrocirkulationen, eller hvis den epikardieale koronar trombe ikke er forbundet med aterosklerotisk koronararteriesygdom (19). Underliggende ætiologier kan variere fra atrieflimren, hyperkoagulerbare tilstande, arvelig trombofili, paradoksal emboli, valvulære vegetationer, valvulære forkalkninger og hjertetumorer (19, 27). Da denne undertype af hændelse typisk involverer koronarkar af mindre kaliber, er deres identifikation ved hjælp af kateterbaserede teknikker begrænset af manglende evne til at få adgang til mindre kar på grund af de intravaskulære probers størrelse og fysiske begrænsninger. En mere følsom ny og ikke-invasiv billeddannelsesmodalitet, der mere præcist kan vurdere blodkartrombose i lille kaliber, ville være af stor klinisk værdi til at identificere koronare trombosehændelser, der resulterer i type 2 myokardieinfarkt.

1.1.4.3 Spontan koronararteriedissektion

Spontan koronararteriedissektion er en usædvanlig årsag til akut myokardieinfarkt, med en overvægt hos yngre (<50 år) kvinder (28, 29). Myokardieiskæmi er drevet af obstruktion af koronar blodgennemstrømning, sekundært til adskillelse af mediale og adventitielle koronare vaskulære vægge, med tilhørende intramuralt hæmatom, der resulterer i fremspring i det koronare arterielle lumen. Koronararterierne kan virke normale eller næsten normale på koronar angiografi på grund af gradvis aftrapning af karret, og dette er almindeligvis en ubesvaret diagnose. Desuden rapporteres prævalensen af ​​iatrogen kateter-induceret koronararteriedissektion at være øget hos patienter med spontan koronararteriedissektion, hvilket betyder, at mange klinikere er tilbageholdende med at udføre intravaskulær billeddannelse hos patienter med denne mistænkte diagnose (30). Som følge heraf er den sande forekomst af spontan kranspulsåredissektion sandsynligvis undervurderet (19, 29).

1.1.5 Ikke-invasiv billeddannelse af koronar trombe - Pilotdata

Vi har for nylig brugt positronemissionstomografi (PET) med computertomografi (CT) koronar angiografi til at identificere intrakoronar trombe ved hjælp af en ny radiotracer, 18F-GP1. Denne radiotracer er meget selektiv og specifik for den aktiverede glycoprotein IIb/IIIa-receptor på aktiverede blodplader (31-33). Som en del af et tidligere BHF-finansieret Clinical Research Training Fellowship (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) og Project Grant (PG/19/40/34422), har vi påvist, at 18F-GP1 har specificitet til påvisningen af intravaskulær trombose i en række kardiovaskulære tilstande (34, 35). Vi har for nylig gennemført undersøgelser af patienter med koronar atherotrombose i akut type 1 myokardieinfarkt (35). Dette var den første demonstration af, at ikke-invasiv billeddannelse kan identificere in vivo intrakoronar trombe hos patienter med akut myokardieinfarkt, og for dette arbejde blev Dr. Tzolos tildelt European Society of Cardiology Young Investigator Award i 2021. Vi har bekræftet den høje selektivitet og specificitet af 18F-GP1-binding til aktiverede blodplader i friske humane trombe- og koronar trombektomi-prøver, og vigtigst af alt har vi observeret, at 18F-GP1-optagelse kun forekommer i den skyldige koronararteri hos dem med akut myokardieinfarkt (35) . For eksempel, hos patienter med tredobbelt karsygdom, blev koronar 18F-GP1-optagelse kun set på stedet for den skyldige læsion. Vi har også påvist foreløbige fund af fokal 18F-GP1-optagelse på stedet for spontan koronararteriedissektion, koronar tromboemboli (36) og ekstra-koronar trombose inklusive ikke-genkendt venstre ventrikel og atriel trombe, samt infarktrelateret intra-F-GP18-optag. . Dette ændrede både diagnosen (type 1 omklassificeret til type 2 myokardieinfarkt) og behandlingen (initiering af antikoagulering) af patienter med akut myokardieinfarkt. Disse data demonstrerer muligheden for at identificere patienter med intrakoronar trombe og type 1 myokardieinfarkt og patienter med type 2 myokardieinfarkt forårsaget af spontan koronararteriedissektion og koronar tromboemboli. Det er vigtigt, at mønsteret af 18F-GP1-fordelingen adskiller sig blandt disse tre forhold, hvilket tillader deres differentiering. Denne teknik har et stort løfte om at hjælpe med klassificeringen af ​​myokardieinfarkt, især hos patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer, eller hvor tilstedeværelsen af ​​koronar trombose er uklar.

1.2 RATIONALE FOR STUDIE

Med den udviklende kompleksitet i moderne diagnostiske kriterier og behandlinger er det blevet stadig vigtigere at bestemme ætiologien for akut myokardieinfarkt og specifikt bestemme tilstedeværelsen af ​​intrakoronar trombose. Dette har store konsekvenser for behandlingsbeslutninger og patientresultat. Imidlertid er der i øjeblikket ingen teknikker, der pålideligt kan bestemme tilstedeværelsen af ​​intrakoronar trombe i hele koronarkredsløbet. Her vil vi vurdere en lovende meget følsom og præcis teknik til at bestemme bidraget af koronar trombose hos patienter med usikre eller vanskelige at diagnosticere årsager til myokardieinfarkt. Dette vil potentielt give en helt ny tilgang, der kunne give større indsigt i diagnosticering, undersøgelse og behandling af disse patienter.

2 STUDIEMÅL 2.1 MÅL 2.1.1 Primært mål Det primære formål med denne undersøgelse er at fastslå oprindelsen, hyppigheden og fordelingen af ​​aktiverede blodplader og dermed trombotiske årsager til myokardieinfarkt hos patienter med myokardieinfarkt med ikke-obstruktive kranspulsårer 2.1.2 Sekundære mål At informere patofysiologien og forståelsen af ​​akutte myokardiesubtyper ved at give yderligere mekanistisk information vedrørende tilstedeværelsen af ​​intrakoronar aktiverede blodplader og trombose.

2.2 ENDPOINTS 2.2.1 Primært endepunkt Det primære endepunkt vil være graden og placeringen af ​​blodpladeaktivering som bestemt af mål/baggrundsforholdet for 18F-GP1.

2.2.2 Sekundære endepunkter De sekundære endepunkter vil omfatte måling af tilstedeværelsen af ​​blodpladeaktivering ved akut myokardieinfarkt med ikke-obstruktive kranspulsårer og identifikation af tilstedeværelsen og stedet for trombocytaktivering i trombose-relaterede koronare årsager til type 2 myokardieinfarkt.

3 STUDIEDESIGN

Dette vil være et prospektivt observationelt case-kontrol kohortestudie 4 UNDERSØGELSE POPULATION 4.1 ANTAL DELTAGERE

Vi rekrutterer to patientpopulationer, efter at invasiv koronar angiografi er afsluttet. Vi har etableret komparatorkontrolpopulationer, herunder 50 patienter med stabil koronararteriesygdom (ingen angina eller nyligt myokardieinfarkt) og hjerteklapsygdom, som gennemgik 18F-GP1 hjerte-PET-CT som en del af en samtidig undersøgelse (NCT04073875) (34).

4.1.1 Kohorte 1: Patienter med myokardieinfarkt med ikke-obstruktive kranspulsårer

Vi vil rekruttere 50 patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruktive kranspulsårer på koronar angiografi

4.1.2 Kohorte 2: Patienter med koronare årsager til type 2 myokardieinfarkt

Vi rekrutterer 10 patienter med tromboembolisme i kranspulsåren og 10 patienter med spontan koronararteriedissektion. Til sidst vil vi inkludere 10 forsøgspersoner, som har haft iatrogen kranspulsåredissektion eller intramuralt hæmatom som en komplikation af deres perkutane koronarintervention.

4.2 INKLUSIONSKRITERIER

• Hanner og kvinder ≥ 18 år
• Klinisk præsentation af brystsmerter, ST-segmentafvigelse inden for et kransarterieterritorium på elektrokardiogrammet, hævet hjertetroponin og ikke-obstruktive kranspulsårer på invasiv koronar angiografi i henhold til internationale samfundsdiagnostiske kriterier (19, 26).

4.3 UDELUKKELSESKRITERIER

• <18 år
• Takatsubo kardiomyopati
• Myokarditis
• Nyresvigt (estimeret glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2)
• Kvinde i den fødedygtige alder, som er gravid eller ammer
• Kendt allergi eller kontraindikation over for jodholdig kontrast eller radiotracer
• Patienter ude af stand til at tolerere liggende stilling
• Patienter, der ikke kan give informeret samtykke