Icke-invasiv bildåtergivning av kranskärlstromben för att definiera orsaken till akut hjärtinfarkt

1.1 BAKGRUND

1.1.1 Bakgrund till kranskärlssjukdom och akut hjärtinfarkt

Kranskärlssjukdom är fortfarande den vanligaste dödsorsaken i världen, med mer än 23 miljoner årliga dödsfall som beräknas inträffa till 2030 (1). Införandet av högkänslig hjärttroponinmätning har revolutionerat identifieringen och hanteringen av patienter med akut bröstsmärta och hjärtinfarkt. Emellertid kan förhöjda troponinkoncentrationer i hjärtat bero på både ischemiska (hjärtinfarkt) eller icke-ischemiska (hjärtskada). Dessutom är den ytterligare underklassificeringen av hjärtinfarkt beroende av den underliggande etiologin för infarkt som ofta inte är lätt uppenbar och förblir en diagnostisk utmaning.

1.1.2 Universell definition av hjärtinfarkt

Akut hjärtinfarkt definieras som kardiomyocytskada och nekros i en klinisk miljö som överensstämmer med akut myokardischemi. Den fjärde universella definitionen av hjärtinfarkt beskriver fem subtyper av akut infarkt (2). Typ 1 hjärtinfarkt kännetecknas av underliggande aterosklerotisk plackstörning (ruptur, ulceration, fissurering, erosion eller förkalkningsknölar) som resulterar i intraluminal trombos, distal koronar embolisering och intraplackblödning som i slutändan orsakar myocytnekros (3-nekros). Däremot klassificeras typ 2 hjärtinfarkt som en ischemisk myokardskada sekundär till syretillförsel och efterfrågan som inte matchar, och är viktigare än en konsekvens av aterosklerotisk plackruptur och koronar aterotrombos. Vissa orsaker till hjärtinfarkt typ 2 involverar dock intrakoronar trombos inklusive koronar tromboembolism och spontan kransartärdissektion. För närvarande förblir invasiv kranskärlsangiografi den primära metoden för att identifiera patienter som uppvisar plackrelaterade störningar och koronar trombos, vilket i slutändan ger distinktionen mellan typ 1 och typ 2 hjärtinfarkt. Det är dock inte alltid definitivt (5) och endast 10-20 % av patienterna med typ 2 hjärtinfarkt genomgår ytterligare undersökningar för att identifiera förekomsten av underliggande kranskärlssjukdom eller för att utesluta koronar aterotrombos (6). Faktum är att vi nyligen demonstrerade omfattande hjärtavbildning och kranskärlsangiografi som identifierade att två tredjedelar av patienterna tidigare hade okänd underliggande kranskärlssjukdom, och detta resulterade i diagnostisk omklassificering av många patienter (7). Dessa standardtekniker kunde dock inte avgöra om denna plack var inblandad i presentationen eller helt enkelt ett åskådarfynd. En icke-invasiv avbildningsteknik för att tillförlitligt detektera intrakoronar trombos och underlätta denna distinktion skulle därför vara av stort kliniskt värde.

1.1.3 Avbildning av intrakoronar trombos

För närvarande är invasiv kranskärlsangiografi den primära metoden som används för att detektera närvaron av intrakoronar trombos hos patienter med akut hjärtinfarkt, genom en abrupt ocklusion av kransartären eller en fyllningsdefekt i delvis tilltäppta kärl. Detta tillvägagångssätt har hög specificitet men låg känslighet för detektion av intrakoronar trombos, vilket nödvändiggör introduktion av adjuvant invasiv koronar intravaskulär avbildning inklusive angioskopi, intravaskulär ultraljud och optisk koherenstomografi för att förbättra identifieringen av koronar trombos och aterotrombos (8). Intravaskulära ultraljudsbaserade studier har indikerat en incidens av plackstörningar på 30-40 % hos patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl (9, 10), även om denna bildbehandlingsteknik inte kan skilja mellan ekolucenta plack och akut tromb (8) 11). Optisk koherenstomografi har ersatt intravaskulärt ultraljud som guldstandarden vid högupplöst tvärsnittsavbildning av artärintima, vilket ger en mer detaljerad bedömning av kransartärdissektion och trombbildning (12). Dessa invasiva tekniker är dock inte alltid tillgängliga, har begränsningar när det gäller att bedöma mindre eller förträngda kärl och ger endast indicier för förekomsten av en tromb baserat på bildernas karaktäristiska utseende (13-15). Som sådan kan aterotrombotiska händelser missas, vilket resulterar i feldiagnostik och, viktigare, ett missat tillfälle att etablera patienter med lämplig behandling och sekundär prevention.

1.1.4 Osäker roll av koronar trombos vid hjärtinfarkt

En korrekt diagnos är absolut nödvändig för att fastställa efterföljande lämplig terapeutisk intervention hos patienter med hjärtinfarkt. Patienter med typ 1 hjärtinfarkt kräver kortvarig antikoagulering samt medelvarig dubbel antitrombocythämmande terapi, i kombination med andra sekundära preventiva terapier. För de flesta patienter med typ 2 hjärtinfarkt skulle ovanstående strategi vara både ineffektiv och potentiellt skadlig, såsom hos patienter med blödningsrelaterad anemi. Emellertid underbygger intrakoronar trombosbildning vissa orsaker till typ 2 hjärtinfarkt inklusive koronar tromboembolism och spontan kransartärdissektion. Noggrann identifiering av intrakoronar trombos är en central grundsats vid både diagnos av typ 1 hjärtinfarkt och vid differentiering av de olika etiologierna bakom typ 2 hjärtinfarkt.

1.1.4.1 Hjärtinfarkt med icke-obstruktiva kranskärl

Samexisterande kranskärlssjukdom är vanlig hos patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl, där plackstörning är den viktigaste utlösaren för akut hjärtinfarkt i många fall (3, 4, 9). Hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl dokumenterades första gången för över 75 år sedan när patologiska studier rapporterade tecken på myokardnekros i frånvaro av koronar ateroskleros (16, 17). Dess erkännande i klinisk praxis är fortfarande nyare och den omfattar en heterogen grupp av vaskulära eller myokardiella störningar, som förekommer hos 5-15 % av patienterna med akut hjärtinfarkt (18-20). Jämfört med patienter med obstruktiv kranskärlssjukdom är patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl yngre (21, 22), mer benägna att vara kvinnor och har specifika genetiska och etniska anlag (23-25). Intressant nog är förekomsten av traditionella riskfaktorer för kranskärlen inklusive dyslipidemi, högt blodtryck och diabetes mellitus lägre hos patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl (12, 14-16).

Hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kransartärer har definierat kriterier som beskrivs av European Society of Cardiology 2017 (26) och American Heart Association/American College of Cardiology 2019 (19). För att uppfylla diagnosen måste patienter uppvisa (i) akut hjärtinfarkt enligt definitionen av den fjärde universella definitionen av hjärtinfarkt (2), (ii) icke-obstruktiva kranskärl på angiografi (ingen kranskärlsstenos ≥ 50 %), och (iii) ingen specifik alternativ diagnos för den kliniska presentationen. Endast ischemiska orsaker till akut hjärtinfarkt ingår nu i den bakomliggande etiologin för hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl. Detta inkluderar patienter med antingen typ 1 eller typ 2 hjärtinfarkt men utesluter patienter med takotsubo kardiomyopati och myokardit. Även om detta har förenklat den diagnostiska upparbetningen av denna patientkohort, finns det fortfarande en hög grad av variation i hur patienter med misstänkt hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl undersöks och behandlas, eftersom det är en diagnos av uteslutning. Identifieringen och hanteringen av dessa patienter kommer att bero på lokal praxis och resurser, där det kan finnas begränsad tillgång till mer avancerade diagnostiska tester. Detta är sannolikt en av de bidragande faktorerna bakom en nyligen genomförd analys som visar att patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiv kranskärl hade en högre ettårsjusterad dödlighet än patienter med hjärtinfarkt och obstruktiv kranskärlssjukdom (20). Som sådan finns det ett kliniskt behov av att förbättra noggrannheten vid identifiering, undersökning och hantering av denna patientpopulation.

1.1.4.2 Koronar tromboembolism

Koronar tromboembolism resulterar i hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl om den involverar mikrocirkulationen eller om den epikardiella kranskärlen inte är associerad med aterosklerotisk kranskärlssjukdom (19). Underliggande etiologier kan variera från förmaksflimmer, hyperkoagulerbara tillstånd, ärftlig trombofili, paradoxal emboli, valvulära vegetationer, valvulära förkalkningar och hjärttumörer (19, 27). Eftersom denna undertyp av händelse vanligtvis involverar kranskärl av mindre kaliber, begränsas deras identifiering med kateterbaserade tekniker av oförmågan att komma åt mindre kärl på grund av de intravaskulära sondernas storlek och fysiska begränsningar. En mer känslig ny och icke-invasiv avbildningsmodalitet som mer exakt kan bedöma trombos i kranskärl av liten kaliber skulle vara av stort kliniskt värde för att identifiera koronartromboshändelser som resulterar i hjärtinfarkt typ 2.

1.1.4.3 Spontan kranskärlsdissektion

Spontan kranskärlsdissektion är en ovanlig orsak till akut hjärtinfarkt, med en dominans hos yngre (<50 år) kvinnor (28, 29). Myokardischemi drivs av obstruktion av koronarblodflöde, sekundärt till separation av mediala och adventitiella koronarkärlväggar, med tillhörande intramuralt hematom som resulterar i utskjutande in i kransartärlumen. Kranskärlen kan se normala ut eller nästan normala vid kranskärlsangiografi, på grund av gradvis avsmalning av kärlet, och detta är vanligtvis en missad diagnos. Dessutom rapporteras förekomsten av iatrogen kateterinducerad kransartärdissektion öka hos patienter med spontan kransartärdissektion, vilket innebär att många läkare är ovilliga att utföra intravaskulär avbildning hos patienter med denna misstänkta diagnos (30). Följaktligen kommer sannolikt den verkliga förekomsten av spontan kransartärdissektion att underskattas (19, 29).

1.1.5 Icke-invasiv avbildning av kranskärlstrombus - Pilotdata

Vi har nyligen använt positronemissionstomografi (PET) med datortomografi (CT) koronar angiografi för att identifiera intrakoronar trombos med hjälp av en ny radiospårare, 18F-GP1. Detta radiospårämne är mycket selektivt och specifikt för den aktiverade glykoprotein IIb/IIIa-receptorn på aktiverade blodplättar (31-33). Som en del av ett tidigare BHF-finansierat Clinical Research Training Fellowship (Dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) och projektanslag (PG/19/40/34422), har vi visat att 18F-GP1 har specificitet för detektion av intravaskulär trombos i en rad kardiovaskulära tillstånd (34, 35). Vi har nyligen genomfört studier på patienter med koronar aterotrombos vid akut typ 1 hjärtinfarkt (35). Detta var den första demonstrationen av att icke-invasiv avbildning kan identifiera in vivo intrakoronar trombos hos patienter med akut hjärtinfarkt, och för detta arbete tilldelades Dr Tzolos European Society of Cardiology Young Investigator Award 2021. Vi har bekräftat den höga selektiviteten och specificiteten för 18F-GP1-bindning till aktiverade blodplättar i färska humana tromb- och koronartrombektomiprover, och viktigare än att vi har observerat att 18F-GP1-upptag endast sker inom den skyldige kransartären hos personer med akut hjärtinfarkt (35) . Till exempel, hos patienter med trippelkärlsjukdom, sågs koronar 18F-GP1-upptag endast på platsen för den skyldige lesionen. Vi har också visat preliminära fynd av fokal 18F-GP1-upptag vid platsen för spontan kransartärdissektion, koronar tromboembolism (36) och extra-koronar trombos inklusive okända vänsterkammar- och förmakstrombus, såväl som infarktrelaterad intramyokardiell upptagning av GP18 . Detta förändrade både diagnosen (typ 1 omklassificerad till typ 2 hjärtinfarkt) och behandlingen (initiering av antikoagulering) av patienter med akut hjärtinfarkt. Dessa data visar möjligheten att identifiera patienter med intrakoronar trombos och typ 1 hjärtinfarkt, och de med typ 2 hjärtinfarkt orsakad av spontan kranskärlsdissektion och koronar tromboembolism. Det är viktigt att mönstret för 18F-GP1-fördelningen skiljer sig mellan dessa tre tillstånd, vilket tillåter deras differentiering. Denna teknik har ett stort löfte när det gäller att hjälpa klassificeringen av hjärtinfarkt, särskilt hos patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl eller där förekomsten av kranskärlstrombos är oklart.

1.2 MOTIVERING FÖR STUDIE

Med den utvecklande komplexiteten i moderna diagnostiska kriterier och behandlingar har det blivit allt viktigare att fastställa etiologin för akut hjärtinfarkt och specifikt bestämma förekomsten av intrakoronar trombos. Detta har stora konsekvenser för behandlingsbeslut och patientresultat. Emellertid finns det för närvarande inga tekniker som på ett tillförlitligt sätt kan bestämma närvaron av intrakoronar trombos i hela kranskärlscirkulationen. Här kommer vi att bedöma en lovande mycket känslig och noggrann teknik för att fastställa bidraget från kranskärlstrombos hos patienter med osäkra eller svåra att diagnostisera orsaker till hjärtinfarkt. Detta kommer potentiellt att ge ett helt nytt tillvägagångssätt som kan ge stora insikter om diagnos, utredning och behandling av dessa patienter.

2 STUDIEMÅL 2.1 MÅL 2.1.1 Primärt mål Det primära syftet med denna studie är att fastställa ursprung, frekvens och distribution av aktiverade blodplättar och därmed trombotiska orsaker till hjärtinfarkt hos patienter med hjärtinfarkt med icke-obstruktiva kranskärl 2.1.2 Sekundära mål Att informera patofysiologin och förståelsen av akuta myokardiska subtyper genom att tillhandahålla ytterligare mekanistisk information om förekomsten av intrakoronärt aktiverade blodplättar och trombos.

2.2 ENDPOINTS 2.2.1 Primär ändpunkt Den primära ändpunkten kommer att vara graden och platsen för trombocytaktivering som bestäms av mål-tillbakgrundsförhållandet för 18F-GP1.

2.2.2 Sekundära endpoints De sekundära endpoints kommer att inkludera mätning av närvaron av trombocytaktivering vid akut hjärtinfarkt med icke-obstruktiva kransartärer och identifiering av närvaron och platsen för trombocytaktivering i trombosrelaterade kranskärlsorsaker av typ 2 hjärtinfarkt.

3 STUDIEDESIGN

Detta kommer att vara en prospektiv observationell fall-kontroll kohortstudie 4 STUDIEPOPULATION 4.1 ANTAL DELTAGARE

Vi kommer att rekrytera två patientpopulationer efter att invasiv kranskärlsangiografi har avslutats. Vi har etablerat komparatorkontrollpopulationer inklusive 50 patienter med stabil kranskärlssjukdom (ingen angina eller nyligen genomförd hjärtinfarkt) och valvulär hjärtsjukdom som genomgick 18F-GP1 hjärt-PET-CT som en del av en samtidig studie (NCT04073875) (34).

4.1.1 Kohort 1: Patienter med hjärtinfarkt med icke-obstruktiva kranskärl

Vi kommer att rekrytera 50 patienter med hjärtinfarkt och icke-obstruktiva kranskärl på kranskärlsangiografi

4.1.2 Kohort 2: Patienter med kranskärlsorsaker till typ 2 hjärtinfarkt

Vi kommer att rekrytera 10 patienter med kransartärtromboembolism och 10 patienter med spontan kransartärdissektion. Slutligen kommer vi att inkludera 10 försökspersoner som har haft iatrogen kransartärdissektion eller intramuralt hematom som en komplikation av deras perkutana koronarintervention.

4.2 INKLUSIONSKRITERIER

• Hanar och kvinnor ≥ 18 år
• Klinisk presentation av bröstsmärta, ST-segmentavvikelse inom ett kransartärterritorium på elektrokardiogrammet, förhöjt hjärttroponin och icke-obstruktiva kransartärer på invasiv kranskärlsangiografi enligt internationella samhälleliga diagnostiska kriterier (19, 26).

4.3 EXKLUSIONSKRITERIER

• <18 år
• Takatsubo kardiomyopati
• Myokardit
• Njursvikt (uppskattad glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2)
• Kvinna i fertil ålder som är gravid eller ammar
• Känd allergi eller kontraindikation mot jodhaltig kontrast eller radiospårämne
• Patienter som inte kan tolerera ryggläge
• Patienter som inte kan ge informerat samtycke