IMMAGINE NON INVASIVA DEL TROMBO CORONARICO PER DEFINIRE LA CAUSA DELL'INFARTO MIOCARDICO ACUTO

1.1 CONTESTO

1.1.1 Contesto della malattia coronarica e dell'infarto miocardico acuto

La malattia coronarica rimane la principale causa di morte in tutto il mondo, con oltre 23 milioni di decessi annuali stimati entro il 2030 (1). L'introduzione della misurazione della troponina cardiaca ad alta sensibilità ha rivoluzionato l'identificazione e la gestione dei pazienti che presentano dolore toracico acuto e infarto del miocardio. Tuttavia, elevate concentrazioni di troponina cardiaca possono derivare sia da cause ischemiche (infarto miocardico) che non ischemiche (danno miocardico). Inoltre, l’ulteriore sottoclassificazione dell’infarto miocardico si basa sull’eziologia sottostante dell’infarto che spesso non è immediatamente evidente e rimane una sfida diagnostica.

1.1.2 Definizione universale di infarto miocardico

L’infarto miocardico acuto è definito come lesione e necrosi dei cardiomiociti in un contesto clinico compatibile con l’ischemia miocardica acuta. La quarta definizione universale di infarto miocardico descrive cinque sottotipi di infarto acuto (2). L'infarto miocardico di tipo 1 è caratterizzato dalla rottura della placca aterosclerotica sottostante (rottura, ulcerazione, fissurazione, erosione o noduli calcifici) con conseguente trombosi intraluminale, embolizzazione coronarica distale ed emorragia intraplacca che alla fine causano necrosi dei miociti (3, 4). Al contrario, l’infarto miocardico di tipo 2 è classificato come un danno miocardico ischemico secondario allo squilibrio tra apporto e domanda di ossigeno e, soprattutto, non è una conseguenza della rottura della placca aterosclerotica e dell’aterotrombosi coronarica. Tuttavia, alcune cause di infarto miocardico di tipo 2 coinvolgono la presenza di trombi intracoronarici, tra cui il tromboembolismo coronarico e la dissezione spontanea dell'arteria coronaria. Attualmente, l'angiografia coronarica invasiva rimane la modalità primaria per identificare i pazienti che presentano rottura correlata alla placca e trombosi coronarica, fornendo in definitiva la distinzione tra infarto miocardico di tipo 1 e di tipo 2. Tuttavia, non è sempre definitivo (5) e solo il 10-20% dei pazienti che presentano un infarto miocardico di tipo 2 vengono sottoposti a ulteriori indagini per identificare la presenza di una malattia coronarica sottostante o per escludere un'aterotrombosi coronarica (6). Infatti, abbiamo recentemente dimostrato un imaging cardiaco completo e un'angiografia coronarica che hanno identificato due terzi dei pazienti con una malattia coronarica sottostante precedentemente non riconosciuta, e ciò ha portato alla riclassificazione diagnostica di molti pazienti (7). Queste tecniche standard tuttavia non sono state in grado di determinare se questa placca fosse implicata nella presentazione o semplicemente fosse il reperto di un astante. Una tecnica di imaging non invasiva per rilevare in modo affidabile i trombi intracoronarici e facilitare questa distinzione sarebbe quindi di grande valore clinico.

1.1.3 Imaging della trombosi intracoronarica

Attualmente, l’angiografia coronarica invasiva è la modalità primaria utilizzata per rilevare la presenza di trombi intracoronarici nei pazienti che presentano infarto miocardico acuto, attraverso una brusca occlusione dell’arteria coronaria o un difetto di riempimento in vasi parzialmente occlusi. Questo approccio ha un'elevata specificità ma una bassa sensibilità per il rilevamento del trombo intracoronarico, rendendo necessaria l'introduzione di imaging coronarico intravascolare invasivo aggiuntivo, tra cui angioscopia, ecografia intravascolare e tomografia a coerenza ottica per migliorare i tassi di identificazione della trombosi coronarica e dell'aterotrombosi (8). Studi intravascolari basati sugli ultrasuoni hanno indicato un'incidenza di rottura della placca del 30-40% nei pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive (9, 10), sebbene questa tecnica di imaging non sia in grado di distinguere tra placche ecolucenti e trombi acuti (8 , 11). La tomografia a coerenza ottica ha sostituito l'ecografia intravascolare come gold standard nell'imaging trasversale ad alta risoluzione dell'intima arteriosa, fornendo una valutazione più dettagliata della dissezione dell'arteria coronaria e della formazione di trombi (12). Tuttavia, queste tecniche invasive non sono sempre disponibili, presentano limitazioni rispetto alla valutazione di vasi più piccoli o stenotici e forniscono solo prove circostanziali della presenza di un trombo in base all'aspetto caratteristico delle immagini (13-15). Pertanto, gli eventi aterotrombotici potrebbero non essere rilevati, con il risultato di una diagnosi errata e, soprattutto, di una mancata opportunità di indirizzare i pazienti verso un trattamento appropriato e una prevenzione secondaria.

1.1.4 Ruolo incerto della trombosi coronarica nell’infarto miocardico

Una diagnosi accurata è fondamentale per stabilire un successivo intervento terapeutico appropriato nei pazienti con infarto miocardico. I pazienti che si presentano con infarto miocardico di tipo 1 necessitano di terapia anticoagulante a breve termine e di doppia terapia antiaggregante piastrinica a medio termine, in combinazione con altre terapie di prevenzione secondaria. Per la maggior parte dei pazienti con infarto miocardico di tipo 2, la strategia di cui sopra sarebbe inefficace e potenzialmente dannosa, come nei pazienti con anemia associata a sanguinamento. Tuttavia, la formazione di trombi intracoronarici è alla base di alcune cause di infarto miocardico di tipo 2, tra cui il tromboembolismo coronarico e la dissezione spontanea dell'arteria coronaria. L’identificazione accurata del trombo intracoronarico è un principio centrale sia nella diagnosi dell’infarto miocardico di tipo 1, sia nella differenziazione delle varie eziologie alla base dell’infarto miocardico di tipo 2.

1.1.4.1 Infarto miocardico con arterie coronarie non ostruttive

Una coesistente malattia coronarica è comune nei pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive, e in molti casi la rottura della placca è il principale fattore scatenante dell'infarto miocardico acuto (3, 4, 9). L'infarto miocardico e le arterie coronarie non ostruttive sono stati documentati per la prima volta oltre 75 anni fa, quando studi patologici riportavano prove di necrosi miocardica in assenza di aterosclerosi coronarica (16, 17). Il suo riconoscimento nella pratica clinica rimane più recente e comprende un gruppo eterogeneo di disturbi vascolari o miocardici, che si verificano nel 5-15% dei pazienti che presentano infarto miocardico acuto (18-20). Rispetto ai pazienti con malattia coronarica ostruttiva, i pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive sono più giovani (21, 22), hanno maggiori probabilità di essere donne e hanno specifiche predisposizioni genetiche ed etniche (23-25). È interessante notare che la prevalenza dei tradizionali fattori di rischio dell'arteria coronaria, tra cui dislipidemia, ipertensione e diabete mellito, è inferiore nei pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive (12, 14-16).

L'infarto miocardico e le arterie coronarie non ostruttive hanno definito criteri delineati dalla Società Europea di Cardiologia nel 2017 (26) e dall'American Heart Association/American College of Cardiology nel 2019 (19). Per soddisfare la diagnosi, i pazienti devono presentare (i) infarto miocardico acuto come definito dalla quarta definizione universale di infarto miocardico (2), (ii) arterie coronarie non ostruttive all'angiografia (nessuna stenosi dell'arteria coronaria ≥ 50%) e (iii) nessuna diagnosi alternativa specifica per la presentazione clinica. Solo le cause ischemiche di infarto miocardico acuto sono ora incluse nell'eziologia sottostante dell'infarto miocardico e delle arterie coronarie non ostruttive. Ciò include i pazienti che presentano infarto miocardico di tipo 1 o di tipo 2, ma esclude quelli con cardiomiopatia takotsubo e miocardite. Sebbene ciò abbia semplificato l’iter diagnostico di questa coorte di pazienti, rimane un elevato grado di variabilità nel modo in cui i pazienti con sospetto infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive vengono indagati e trattati, perché si tratta di una diagnosi di esclusione. L’identificazione e la gestione di questi pazienti dipenderanno dalla pratica e dalle risorse locali, dove potrebbe esserci un accesso limitato a test diagnostici più avanzati. Questo è probabilmente uno dei fattori che contribuiscono alla base di una recente analisi che dimostra che i pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive avevano una mortalità corretta a un anno più elevata rispetto ai pazienti con infarto miocardico e malattia coronarica ostruttiva (20). Pertanto, esiste la necessità clinica di migliorare l’accuratezza nell’identificazione, indagine e gestione di questa popolazione di pazienti.

1.1.4.2 Tromboembolia coronarica

Il tromboembolismo coronarico provoca infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive se coinvolge il microcircolo o se il trombo coronarico epicardico non è associato a malattia coronarica aterosclerotica (19). Le eziologie sottostanti possono variare dalla fibrillazione atriale, stati di ipercoagulabilità, trombofilia ereditaria, embolia paradossa, vegetazioni valvolari, calcificazioni valvolari e tumori cardiaci (19, 27). Poiché questo sottotipo di evento coinvolge tipicamente vasi coronarici di calibro più piccolo, la loro identificazione utilizzando tecniche basate su catetere è limitata dall'impossibilità di accedere a vasi più piccoli a causa delle dimensioni e dei limiti fisici delle sonde intravascolari. Una modalità di imaging più sensibile, nuova e non invasiva, in grado di valutare con maggiore precisione la trombosi dei vasi coronarici di piccolo calibro, sarebbe di grande valore clinico per identificare gli eventi di trombosi coronarica che determinano un infarto miocardico di tipo 2.

1.1.4.3 Dissezione spontanea dell'arteria coronaria

La dissezione spontanea dell'arteria coronaria è una causa rara di infarto miocardico acuto, con una predominanza nelle donne più giovani (<50 anni) (28, 29). L'ischemia miocardica è causata da un'ostruzione del flusso sanguigno coronarico, secondaria alla separazione delle pareti vascolari coronariche mediali e avventizie, con associato ematoma intramurale con conseguente protrusione nel lume arterioso coronarico. Le arterie coronarie possono apparire normali o quasi normali all'angiografia coronarica, a causa della graduale assottigliamento del vaso, e questa è comunemente una diagnosi mancata. Inoltre, è stato riportato che la prevalenza della dissezione coronarica iatrogena indotta da catetere è aumentata nei pazienti con dissezione coronarica spontanea, il che significa che molti medici sono riluttanti ad eseguire l'imaging intravascolare in pazienti con questa diagnosi sospetta (30). Di conseguenza, è probabile che la reale incidenza della dissezione coronarica spontanea sia sottostimata (19, 29).

1.1.5 Imaging non invasivo del trombo coronarico - Dati pilota

Recentemente abbiamo utilizzato la tomografia a emissione di positroni (PET) con l'angiografia coronarica con tomografia computerizzata (CT) per identificare il trombo intracoronarico utilizzando un nuovo radiotracciante, 18F-GP1. Questo radiotracciante è altamente selettivo e specifico per il recettore della glicoproteina IIb/IIIa attivata sulle piastrine attivate (31-33). Nell'ambito di una precedente Clinical Research Training Fellowship (Dr Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) e Project Grant (PG/19/40/34422), finanziata dalla BHF, abbiamo dimostrato che 18F-GP1 ha specificità per il rilevamento di trombosi intravascolare in una serie di condizioni cardiovascolari (34, 35). Recentemente abbiamo intrapreso studi in pazienti con aterotrombosi coronarica in infarto miocardico acuto di tipo 1 (35). Questa è stata la prima dimostrazione che l'imaging non invasivo può identificare un trombo intracoronarico in vivo in pazienti che presentano infarto miocardico acuto e per questo lavoro, il dottor Tzolos ha ricevuto il premio Young Investigator della Società Europea di Cardiologia nel 2021. Abbiamo confermato l'elevata selettività e specificità del legame di 18F-GP1 con le piastrine attivate all'interno di campioni di trombi umani freschi e di trombectomia coronarica e, soprattutto, abbiamo osservato che l'assorbimento di 18F-GP1 avviene solo all'interno delle arterie coronarie colpevoli di quelli con infarto miocardico acuto (35) . Ad esempio, nei pazienti con malattia dei tre vasi, l’assorbimento coronarico di 18F-GP1 è stato osservato solo nel sito della lesione colpevole. Abbiamo anche dimostrato risultati preliminari di captazione focale di 18F-GP1 nel sito di dissezione spontanea dell'arteria coronaria, tromboembolia coronarica (36) e trombo extracoronarico, inclusi trombi ventricolari e atriali non riconosciuti, nonché captazione intramiocardica di 18F-GP1 correlata all'infarto. . Ciò ha cambiato sia la diagnosi (tipo 1 riclassificato come infarto miocardico di tipo 2) sia il trattamento (inizio della terapia anticoagulante) dei pazienti che presentavano infarto miocardico acuto. Questi dati dimostrano la fattibilità di identificare i pazienti con trombo intracoronarico e infarto miocardico di tipo 1 e quelli con infarto miocardico di tipo 2 causato da dissezione spontanea dell'arteria coronaria e tromboembolia coronarica. È importante sottolineare che il modello di distribuzione di 18F-GP1 differisce tra queste tre condizioni, consentendo la loro differenziazione. Questa tecnica è molto promettente nel favorire la classificazione dell'infarto miocardico, soprattutto nei pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive o dove la presenza di trombosi coronarica non è chiara.

1.2 MOTIVAZIONE DELLO STUDIO

Con l’evoluzione della complessità dei moderni criteri diagnostici e terapeutici, è diventato sempre più importante determinare l’eziologia dell’infarto miocardico acuto e determinare in modo specifico la presenza di trombosi intracoronarica. Ciò ha importanti implicazioni per le decisioni terapeutiche e l’esito del paziente. Tuttavia, attualmente non esistono tecniche in grado di determinare in modo affidabile la presenza di trombi intracoronarici in tutta la circolazione coronarica. Qui, valuteremo una promettente tecnica altamente sensibile e accurata per determinare il contributo della trombosi coronarica in pazienti che presentano cause di infarto miocardico incerte o difficili da diagnosticare. Ciò fornirà potenzialmente un approccio completamente nuovo che potrebbe fornire importanti informazioni sulla diagnosi, l’indagine e il trattamento di questi pazienti.

2 OBIETTIVI DI STUDIO 2.1 OBIETTIVI 2.1.1 Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è stabilire l'origine, la frequenza e la distribuzione delle piastrine attivate e quindi le cause trombotiche dell'infarto miocardico in pazienti che presentano infarto miocardico con arterie coronarie non ostruttive. 2.1.2 Obiettivi secondari Fornire informazioni sulla fisiopatologia e la comprensione dei sottotipi miocardici acuti, fornendo ulteriori informazioni meccanicistiche riguardanti la presenza di piastrine attivate intracoronariche e trombosi.

2.2 ENDPOINT 2.2.1 Endpoint primario L'endpoint primario sarà il grado e la posizione dell'attivazione piastrinica come determinato dal rapporto target/fondo di 18F-GP1.

2.2.2 Endpoint secondari Gli endpoint secondari includeranno la misurazione della presenza di attivazione piastrinica nell'infarto miocardico acuto con arterie coronarie non ostruttive e l'identificazione della presenza e del sito dell'attivazione piastrinica nelle cause coronariche correlate alla trombosi dell'infarto miocardico di tipo 2.

3 PROGETTAZIONE DELLO STUDIO

Questo sarà uno studio prospettico osservazionale di coorte caso-controllo 4 POPOLAZIONE DELLO STUDIO 4.1 NUMERO DI PARTECIPANTI

Recluteremo due popolazioni di pazienti dopo che l'angiografia coronarica invasiva sarà stata completata. Abbiamo stabilito popolazioni di controllo di confronto comprendenti 50 pazienti con malattia coronarica stabile (nessuna angina o recente infarto miocardico) e malattia cardiaca valvolare sottoposti a PET-CT cardiaca 18F-GP1 come parte di uno studio concomitante (NCT04073875) (34).

4.1.1 Coorte 1: Pazienti con infarto miocardico con arterie coronarie non ostruttive

Recluteremo 50 pazienti con infarto miocardico e arterie coronarie non ostruttive all'angiografia coronarica

4.1.2 Coorte 2: Pazienti con cause coronariche di infarto miocardico di tipo 2

Recluteremo 10 pazienti con tromboembolia coronarica e 10 pazienti con dissezione spontanea dell'arteria coronaria. Infine, includeremo 10 soggetti che hanno avuto una dissezione iatrogena dell'arteria coronaria o un ematoma intramurale come complicazione del loro intervento coronarico percutaneo.

4.2 CRITERI DI INCLUSIONE

• Maschi e femmine di età ≥ 18 anni
• Presentazione clinica di dolore toracico, deviazione del segmento ST all'interno del territorio dell'arteria coronaria sull'elettrocardiogramma, aumento della troponina cardiaca e arterie coronarie non ostruttive sull'angiografia coronarica invasiva secondo i criteri diagnostici sociali internazionali (19, 26).

4.3 CRITERI DI ESCLUSIONE

• <18 anni di età
• Cardiomiopatia di Takatsubo
• Miocardite
• Insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m2)
• Donne in età fertile in gravidanza o in allattamento
• Allergia nota o controindicazione al contrasto iodato o al radiotracciante
• Pazienti incapaci di tollerare la posizione supina
• Pazienti incapaci di fornire il consenso informato