DMMR/MSI-H または POLE/POLD1 変異のある患者における根治的切除後の化学療法連続ティスレリズマブ
DMMR/MSI-H または POLE/POLD1 変異を有する胃または結腸直腸腺癌患者における根治的切除後の化学療法と逐次ティスレリズマブ補助療法の単群非公開多施設第 II 相研究
調査の概要
詳細な説明
結腸直腸がんと胃がんは、消化管の一般的な悪性腫瘍です。 最新の統計データによると、中国における結腸直腸がんと胃がんの新規症例数は全悪性腫瘍の中で第2位と第3位にランクされ、死亡者数は第5位と第3位にランクされている。 中国住民の生命と健康を脅かす主要ながんの一つであり、深刻な社会的負担となっている 悪性腫瘍の治療においては、近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に代表される免疫療法が大きく進歩しており、その中にはプログラムデスレセプターも含まれる1（プログラムされた死）1、PD-1）抗体が最も広く使用されています。
マイクロサテライト不安定高 (MSI-H) は、DNA ミスマッチ修復欠損 (dMMR) により非常に不安定です。マイクロサテライト断片の塩基対の挿入または欠失、マイクロサテライト タンデム リピートの長さの変化、および新しいマイクロサテライト対立遺伝子の出現がその 1 つです。腫瘍発生のメカニズム。 欠損性ミスマッチ修復 (dMMR)/マイクロサテライト不安定高 (MSI-H) は、汎がんに対する ICI 治療の有効性を予測するために発見された最初の分子マーカーです。ICI 治療の出現により、進行性消化管腫瘍患者の生存期間を延長する夜明けがもたらされました。免疫チェックポイント阻害剤は、後期段階から一次治療まで MSI-H/dMMR 患者において満足のいく結果を示しています。Le らによる 2015 年の研究は、ミスマッチ修復を伴う分子表現型転移性結腸直腸 (mCRC) が存在することを初めて示しました。欠陥（dMMR）または高度なマイクロサテライト不安定性（MSI-H）は、免疫チェックポイント PD-1 阻害剤ペムブロリズマブから大きな恩恵を受ける可能性があります。 免疫チェックポイント阻害剤は、結腸直腸癌後部癌の治療において大きな進歩を遂げました。MSI-H 腫瘍免疫療法の極めて重要な研究である KEYMAT-016 では、dMMR の複数の腫瘍が PD-1 モノクローナル抗体 Pbolizumab の恩恵を受けました。 標準治療に失敗したmCRC患者の場合、dMMR/MSI-H患者13人中7人がペムブロリズマブ単独療法を受け、客観的寛解（62％）を達成した。全患者は無増悪期間（PFS）中央値と全生存期間（OS）を達成できなかった。 KEYNOTE-164 研究では、dMMR/MSI-H をさらに調査しました。mCRC 患者におけるパボリズマブの臨床的利点は、客観的奏効率 (ORR) 32% (追跡期間中央値 12.6 か月) および 1 年間の無増悪生存期間でした。 KEYMAT-164 コホート B の以前に治療を受けた患者 63 人では、全生存率はそれぞれ 41%、76% でした。 この研究は、パボリズマブで治療された MSI-H CRC 患者は、一次治療が進行した後でも抗腫瘍効果が持続していることを示しています。 2次化学療法失敗後の転移性胃/胃食道接合部腫瘍患者を対象とした059試験では、MSI-H群ではORRが47%（3/7）だったのに対し、非群ではわずか9%（15/167）であった。 -MSI-H グループ。KEYNOTE 158 では、ペムブロリズマブで治療された MSI-H 胃がんの ORR は 45.8% に達しました (11/24 95% CI: 25.6% ~ 67.2%)。多くのサブグループ分析により、MSI-H が胃がんの免疫療法は化学療法に比べて利点があり、副作用も許容範囲内です。 多くの PD-1/PD-L1 モデルが切除不能または転移性の MSI-H/dMMR 固形腫瘍の治療に承認されています。 免疫チェックポイント阻害剤は、進行腫瘍患者の事後治療において驚くべき有効性を示すだけでなく、第一選択治療としても確認されています。 CheckMate142、KEYNOTE-177試験は、大腸がんの一次治療としての免疫療法の有効性を調査し、いずれも有望なOSおよびPFS結果を達成した。KEYNOTE-177の進行結腸直腸がんに対してペムブロリズマブで治療されたMSI-H第一選択患者はPFS中央値を有意に延長した標準的な化学療法と比較して（16.5 か月対 8.2 か月）、ORR が改善されました（43.8% 対 33.1%）。 この研究はまた、MSI-H進行結腸直腸がんの一次治療における免疫療法の地位を確立し、免疫療法が後続治療から最前線治療へと段階的に推進されることをさらに裏付けるものとなった。
しかし、MSI-H/dMMR固形腫瘍のアジュバント治療における免疫療法の役割はまだ不明です。 NCCN ガイドライン、ESMO ガイドライン、中国の CSCO ガイドラインに関係なく、免疫利益の利点がある患者の術後補助療法には、病期と危険因子に応じて経過観察または化学療法が推奨されます。 以前の研究で達成された顕著な結果に基づいて、結腸癌および胃癌に対する MSI-H/dMMR 補助療法における免疫療法の役割は期待に値します。
ティスレリズマブはヒト化 IgG4 抗 PD-1 モノクローナル抗体であり、現在 Fc セグメントによって修飾された唯一の PD-1 抗体です。 それは、マクロファージの表面上のFC-γRの結合能力を除去し、免疫細胞の架橋を媒介せず、ADCP効果を最大限に回避し、T細胞の消費を回避し、理論的にはその抗腫瘍活性を強化します。 RATIONALE 209の研究結果は、標準治療に効果がなかったMSI-H転移性固形腫瘍患者がティスレリズマブ単独療法を受けても、優れた客観的奏効率（ORR(mCRC : 39%; G/GEJC : 55.6%)を達成でき、安全性は制御可能であることを示しています。） ティスレリズマブは、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、上咽頭癌、および高度にマイクロサテライト不安定な固形腫瘍の治療薬としてNMPAによって承認されています。
DNA ポリメラーゼをコードする POLE/POLD1 変異はさまざまな腫瘍の発生と進行に関与しており、POLE/POLD1 の変異率は結腸直腸癌で約 7.4%、食道癌で 7.1% です。 POLE および POLD1 外核種領域をコードする遺伝子の変異は補正機能の喪失を引き起こし、これは腫瘍超変異、TMB 上昇、新生抗原の増加、および腫瘍内免疫細胞浸潤の増加と密接に関連しています。 これまでの研究では、これらが良好な免疫有効性と密接に関連していることが示されており、このことはまた、POLE/POLD1変異が、新しい汎癌種であるICIの有効性を予測するための分子マーカーになると期待されていることを示している。
要約すると、MSI-H/dMMR および POLE/POLD1 変異は免疫療法にとって有利な集団です。 この研究の目的は、dMMR/MSI-H または POLE/POLD1 変異の根治的切除を受けた患者における胃または食道胃接合部腺癌または結腸直腸腺癌の補助治療として、化学療法に続いてティスレリズマブを投与する有効性と安全性を調査することでした。 MSI-H/dMMR または POLE/POLD1 遺伝子変異のある結腸がんおよび胃がんの補助療法の臨床ガイダンスを提供する
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Liaoning
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Shenyang、Liaoning、中国、110042
- Liaoning Cancer Hospital & Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
1. 研究に必要な特定の研究手順を実行する前に署名する必要がある書面によるインフォームドコンセントを理解し、自発的に署名できること。 2. 年齢と性別: 18 歳以上、75 歳以下、男性と女性の両方。 3. dMMR/MSI-H または POLE/POLD1 遺伝子変異は、免疫組織化学的 PCR または米国東部がん共同研究 (ECOG) による NGS 4.0-1 体力スコアによって確認されました。 5. 予想生存期間は 12 週間です。 6. 根治的胃切除術または腸切除術7. 米国癌合同委員会 AJCC 第 8 版の癌ステージによると、病理組織検査により胃腺癌、食道胃接合部腺癌、または腸癌であることが確認されました。腺癌、および胃腺癌または食道胃接合部腺癌の術後の病理学的ステージはステージ III でした。腸癌の術後病理学的病期がT1-3N2M0またはT4N+M0の患者 8. 術後および無作為化後最初の28日以内に撮影された画像に基づいて転移または再発がないと判断された 9. 被験者は十分なFFPE腫瘍組織標本または10.重要な臓器の機能は、次の要件を満たさなければなりません。
血液系（試験治療開始前の7日間は治療をサポートするために血液成分や細胞増殖因子は使用されませんでした）：
好中球数≧1.5×10^9/L; 血小板数≧100×10^9/L;ヘモグロビン≧90g/L;
- 肝機能： 血清アルブミン≧28g/L;総ビリルビン（TBI）≤1.5×ULN; アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3×ULN アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN
腎機能:
血清クレアチニン ≤ 1.5×ULN 計算クレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用)。女性: CrCl = (140 歳) × 体重 (kg) × 0.85 72 × 血清クレアチニン (mg/dL)
男性: CrCl = (140 歳) × 体重 (kg) × 1.00 72 × 血清クレアチニン (mg/dL)
凝固機能:
抗凝固療法を受けていない被験者：INRまたはAPTT ≤ 1.5×ULN。
- 心機能：左心室駆出率（LVEF）≧50 10． 妊娠可能な女性被験者は、最初の投与前 3 日以内に尿または血清妊娠検査を受けなければなりません (尿妊娠検査結果が陰性であることが確認されない場合は、血清妊娠結果に応じて血清妊娠検査が必要です)。陰性 妊娠可能な女性被験者が不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う場合、被験者はスクリーニング以降、非常に効果的な避妊法を使用しなければならず、治験薬の最後の投与後120日間は避妊法を継続的に使用することに同意しなければならない。この時点以降に避妊を中止するかどうかは治験責任医師と話し合う必要があります。 11.不妊手術を受けていない男性被験者が妊娠可能な女性パートナーと性行為をする場合、被験者はスクリーニングの開始から最後の投与後120日目まで効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 ;この時点以降に避妊を中止するかどうかについては、治験責任医師と話し合う必要があります。
12.被験者は、訪問治療プロトコルの臨床検査およびその他の研究要件のスケジュールに喜んで従うことができた。
除外基準:
- 登録前の5年間に他の悪性腫瘍を患った被験者は、基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸癌または上皮内乳癌などの局所治療によって治癒した他の悪性腫瘍を患った被験者を除外しない。
- 胃がん、食道胃接合部がん、大腸がんに対する非外科的治療（放射線療法、化学療法、ホルモン療法など）を受けている
- 肝腹膜または遠隔転移
- 薬を経口摂取できない
- スクリーニング中に軽減されない術後合併症（術後感染、縫合糸の断裂、胃腸出血、膵臓の漏出など）
- この研究では禁忌の化学療法薬があり、レジメンで指定されている補助療法レジメンのグループは受け入れられません。
- 過去 2 年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤による治療など）および補充療法（インスリン チロキシンや副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている人は、対象外です。全身治療と考えられる
- 臨床的に症状があり、利尿治療が必要な、および/または繰り返しの排液が必要な胸水、心嚢水、または腹水が存在します。
- 活動性または再発性の炎症性胃腸疾患がある（クローン病、潰瘍性大腸炎、出血性腸炎、慢性下痢など）。
- 悪性不整脈を伴う心筋炎および心筋症の病歴。不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会機能スケールによるグレード2以上）、または血管疾患（破裂の危険がある大動脈瘤など）初回投与前12か月以内に入院が必要な場合、または治験薬の安全性評価に影響を与える可能性のあるその他の心臓損傷（例：コントロール不良の不整脈、心筋虚血）
- 医学的にコントロールが難しい高血圧（収縮期血圧 ≥150mmHg および/または拡張期血圧 ≥100mmHg）（2 回以上の測定の平均に基づく）。
- コントロールされていない糖尿病。
- 末梢神経障害≧グレード2。
- -初回投与前4週間以内の重度の感染症（入院を必要とする併存敗血症または重度の肺炎を含むがこれらに限定されない）。 -初回投与前2週間以内に全身性抗感染症療法を受けた活動性感染症（B型またはC型肝炎に対する抗ウイルス療法を除く）
- 活動性結核（TB）であることがわかっている場合、活動性結核が疑われる被験者は、それを除外するために臨床検査を受ける必要があります。既知の活動性梅毒感染症
- 現在活動性のB型肝炎を患っている対象者（HBV-DNAが2000コピー/ml（500IU/ml）を超えるHBs抗原陽性、または検出下限値のいずれか高い方）は、B型肝炎の対象者に対して以下の治療を受ける必要があります。研究治療中の抗HBV療法。活動性C型肝炎患者（HCV-RNAレベルが検出下限を超えるHCV抗体陽性）
- 免疫不全の病歴; HIV 抗体検査陽性。全身性コルチコステロイド ホルモンまたはその他の免疫抑制剤が現在、長期にわたって使用されている
- 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既知の病歴
- PD-1受容体またはそのリガンドPD-L1または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)受容体による治療歴がある
- 治験薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギー;他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症の既知の病歴がある
- 不活化ワクチンは、初回投与前の 30 日間に生ワクチンまたは弱毒ワクチンが投与されている場合、または研究中に生ワクチンまたは弱毒ワクチンの投与が計画されている場合に許可されます。
- 精神疾患の既知の病歴 薬物乱用 アルコールまたは薬物
- 妊娠中または授乳中の女性
- 研究結果を混乱させる可能性がある、研究への被験者の完全な参加に影響を与える可能性がある、または研究への参加が被験者の最善の利益にならない可能性がある、疾患の治療のための臨床検査における過去または現在の異常の存在
- 非悪性腫瘍によって引き起こされる局所的または全身的な疾患。または腫瘍に続発する病気や症状であり、医学的リスクの増加や生存評価の不確実性を引き起こす可能性があります。
- 被験者が治験薬による治療を受ける原因となり、治験薬の評価に支障をきたす、または治験結果の解釈に影響を与えるリスクがあると治験責任医師が考えるあらゆる状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：化学療法とチスレリズマブの連続補助療法
術後病理学的ステージIIIの胃腺癌または食道胃接合部腺癌、または術後病理学的ステージT1-3N2M0またはT4N+M0（米国癌合同委員会、AJCC第8版癌ステージ）の腸腺癌で根治的胃切除術または腸切除術を受けた約30人の患者が予定された十分な情報を提供し、インフォームドコンセントに署名した後に登録される 適格な被験者は、被験者の疾患および術後病理に応じて研究者が選択した標準的な XELOX または SOX レジメンを 4 サイクル受け、その後、単剤療法のティスレリズマブ (200mg) を継続的に投与するように選択されました。 、Q3W、IV 点滴、4 サイクル）術後 4 ～ 6 週間から開始し、最長 12 週間 ECOG によるバイタルサインの身体検査や臨床検査などの安全性評価が治療中に定期的に行われます
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術後病理学的ステージIIIの胃腺癌または食道胃接合部腺癌、または術後病理学的ステージT1-3N2M0またはT4N+M0（米国癌合同委員会、AJCC第8版癌ステージ）の腸腺癌で根治的胃切除術または腸切除術を受けた約30人の患者が予定された十分な情報を提供し、インフォームドコンセントに署名した後に登録される 適格な被験者は、被験者の疾患および術後病理に応じて研究者が選択した標準的な XELOX または SOX レジメンを 4 サイクル受け、その後、単剤療法のティスレリズマブ (200mg) を継続的に投与するように選択されました。 、Q3W、IV 点滴、4 サイクル）術後 4 ～ 6 週間から開始し、最長 12 週間 ECOG によるバイタルサインの身体検査や臨床検査などの安全性評価が治療中に定期的に行われます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RECIST v1.1基準に基づく1年無病生存率（1年DFS率）
時間枠：1年
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1年DFS率は、無作為化の開始から1年以内に疾患が再発しなかった全被験者の割合として定義されました。
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MRD検査に基づいて評価された1年MRD陰性生存率
時間枠：1年
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無作為化から 1 年後の検査で MRD 陰性となった全被験者の割合。
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1年
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無病生存期間 (DFS)
時間枠：DFSは、無作為化の開始から被験者の疾患が再発するか、何らかの原因で死亡するまでのいずれか早い方の時間として定義されます。
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DFSは、無作為化の開始から被験者の疾患が再発するか、何らかの原因で死亡するまでのいずれか早い方の時間として定義されます。
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DFSは、無作為化の開始から被験者の疾患が再発するか、何らかの原因で死亡するまでのいずれか早い方の時間として定義されます。
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全生存期間 (OS)
時間枠：OS は、ランダム化から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
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OS は、ランダム化から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
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OS は、ランダム化から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
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局所再発までの時間 (TTLR)
時間枠：TTLRは、ランダム化から局所腫瘍再発までの時間として定義されました。
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TTLRは、ランダム化から局所腫瘍再発までの時間として定義されました。
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TTLRは、ランダム化から局所腫瘍再発までの時間として定義されました。
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再発までの時間 (TTR)
時間枠：TTR は、ランダム化から腫瘍再発 (局所再発および遠隔転移を含む) までの時間として定義されます。
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TTR は、ランダム化から腫瘍再発 (局所再発および遠隔転移を含む) までの時間として定義されます。
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TTR は、ランダム化から腫瘍再発 (局所再発および遠隔転移を含む) までの時間として定義されます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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dMMR/MSI-H POLE/POLD1遺伝子変異、TMBとその動的変化、薬効と副作用の関係
時間枠：被験者の病気の再発または何らかの理由による治療の中止
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dMMR/MSI-H POLE/POLD1遺伝子変異、TMBとその動的変化、薬効と副作用の関係
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被験者の病気の再発または何らかの理由による治療の中止
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- Adjuvant-GC/EGJ/CRC
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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