Chemoterapie sekvenční tislelizumab po radikální resekci u pacientů s mutacemi dMMR/MSI-H nebo POLE/POLD1

Kritéria pro zařazení:

1. Být schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před provedením specifikovaného studijního postupu požadovaného pro studii 2. Věk a pohlaví: ≥18 let a≤75 let, muži i ženy. 3. Mutace genu dMMR/MSI-H nebo POLE/POLD1 byla potvrzena imunohistochemickou PCR nebo skóre fyzické zdatnosti NGS 4.0-1 organizací Eastern United States Cancer Collaboration (ECOG)。 5. Očekávané přežití je 12 týdnů 6. Radikální gastrektomie nebo enterektomie , včetně otevřené operace nebo laparoskopické operace, k dosažení R0 resekce (bez reziduálního karcinomu na okraji) 7.Podle American Joint Committee on Cancer AJCC 8th Edition karcinom stadium bylo histopatologií potvrzeno jako adenokarcinom žaludku nebo adenokarcinom jícnové junkce nebo střevní adenokarcinom a pooperační patologické stadium adenokarcinomu žaludku nebo adenokarcinomu jícnové junkce bylo stadium III; Pacienti s pooperačním patologickým stádiem karcinomu střeva T1-3N2M0 nebo T4N+M0 8. Na základě snímků pořízených po operaci a během prvních 28 dnů od randomizace nebyla stanovena žádná metastáza nebo recidiva 9. Subjekty musí poskytnout dostatek vzorků nádorové tkáně FFPE popř. oddíly pro příslušné testování 10. Funkce důležitých orgánů musí splňovat následující požadavky:

1. Hematologický systém (během 7 dnů před zahájením studijní terapie nebyla k podpoře léčby použita žádná krevní složka ani buněčný růstový faktor):

   počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček≥100×10^9/l; Hemoglobin ≥90 g/l;

2. Funkce jater: Sérový albumin≥28g/l; celkový bilirubin (TBI) ≤ 1,5 x ULN; Alaninaminotransferáza (ALT)≤3×ULN Aspartátaminotransferáza (AST)≤2,5×ULN

3. Funkce ledvin:

   Sérový kreatinin ≤1,5×ULN Vypočtená clearance kreatininu≥50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); Žena: CrCl = (140- věk v letech) × hmotnost v kg × 0,85 72 × sérový kreatinin v mg/dl

   Muži: CrCl = (140- věk v letech) × hmotnost v kg × 1,00 72 × sérový kreatinin v mg/dl

4. Koagulační funkce:

   Subjekty, které nedostávají antikoagulační terapii: INR nebo APTT ≤ 1,5×ULN;

5. Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF)≥ 50 10. Fertilní ženy se musí podrobit těhotenskému testu z moči nebo séra do 3 dnů před prvním podáním dávky (pokud se výsledek těhotenského testu z moči nepotvrdí jako negativní, je vyžadován těhotenský test v séru v závislosti na výsledku těhotenského testu v séru) a výsledek je negativní Pokud má fertilní žena pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí subjekt od screeningu používat vysoce účinnou antikoncepční metodu a musí souhlasit s dalším používáním antikoncepční metody po dobu 120 dnů po posledním podání studovaného léku; Zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být prodiskutováno se zkoušejícím. 11. Pokud má nesterilizovaný mužský subjekt sex s fertilní partnerkou, musí subjekt používat účinnou metodu antikoncepce od začátku screeningu až do 120. dne po poslední dávce ; Zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s vyšetřovatelem.

12. Subjekty byly ochotné a schopné dodržet plán návštěv laboratorních testů protokolu léčby a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s jinými malignitami v období 5 let před zařazením nevylučují subjekty s jinými malignitami, které byly vyléčeny lokální léčbou, jako je bazální nebo kožní spinocelulární karcinom povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prsu in situ
2. Podstoupili nechirurgickou léčbu rakoviny žaludku/jícnového spojení/rakoviny střev (např. radioterapie, chemoterapie a hormonální terapie)
3. Pobřišnice jater nebo vzdálené metastázy
4. Neschopnost užívat léky perorálně
5. Nezmírněné pooperační komplikace během screeningu (jako je pooperační infekce, ruptura stehu, gastrointestinální krvácení, prosakování pankreatu atd.)
6. V této studii jsou léky na chemoterapii kontraindikovány a žádná skupina režimů adjuvantní terapie specifikovaná v režimu nemůže být přijata
7. Lidé s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních dvou letech vyžadovalo systémovou léčbu (jako je léčba chorobu modifikujícími léky, kortikosteroidy, imunosupresiva) a substituční terapií (jako je inzulín tyroxin nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy), nejsou považováno za systémovou léčbu
8. Existuje pleurální, perikardiální nebo abdominální výpotek, který je klinicky symptomatický, vyžaduje diuretickou léčbu a/nebo vyžaduje opakovanou drenáž.
9. Existují aktivní nebo recidivující zánětlivá gastrointestinální onemocnění (jako je Crohnova choroba ulcerózní kolitida hemoragická enteritida chronický průjem atd.)
10. Anamnéza myokarditidy a kardiomyopatie s maligními arytmiemi. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle New York Heart Association Functional Scale) nebo vaskulární onemocnění (jako je aneuryzma aorty s rizikem prasknutí) vyžadující hospitalizaci během 12 měsíců před prvním podáním,nebo jiné poškození srdce, které může ovlivnit hodnocení bezpečnosti hodnoceného léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
11. Lékařsky obtížně kontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) (na základě průměru ≥2 měření).
12. Nekontrolovaný diabetes.
13. Periferní neuropatie ≥ 2. stupně.
14. Závažná infekce během 4 týdnů před počáteční dávkou, včetně, ale bez omezení, komorbidizované sepse nebo těžké pneumonie vyžadující hospitalizaci; Aktivní infekce, které dostaly systémovou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před počáteční dávkou (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C)
15. Známá aktivní tuberkulóza (TB), subjekty s podezřením na aktivní TBC musí podstoupit klinické vyšetření, aby se vyloučilo; Známá aktivní syfilisová infekce
16. Subjekty se současnou aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní s více než 2 000 kopiemi/ml (500 IU/ml) HBV-DNA nebo vyšší než spodní hranice detekce, podle toho, která je vyšší), pro subjekty s hepatitidou B, musí dostávat anti-HBV terapie během studijní léčby; Subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní protilátky proti HCV s hladinami HCV-RNA nad spodní hranicí detekce)
17. Historie imunitní nedostatečnosti; test na protilátky HIV pozitivní; V současnosti jsou dlouhodobě užívány systémové kortikosteroidní hormony nebo jiná imunosupresiva
18. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk
19. Předchozí léčba receptorem PD-1 nebo jeho ligandem PD-L1 nebo receptorem proteinu 4 (CTLA-4) asociovaného s cytotoxickými T lymfocyty
20. Známá alergie na kteroukoli složku jakéhokoli hodnoceného léku; V anamnéze je známa těžká přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky
21. Inaktivované vakcíny jsou povoleny, pokud byla podána živá nebo oslabená vakcína během 30 dnů před první dávkou nebo pokud je během studie plánováno podání živé nebo oslabené vakcíny.
22. Známá historie duševního onemocnění zneužívání návykových látek alkoholu nebo drog
23. Těhotné nebo kojící ženy
24. Přítomnost jakékoli minulé nebo současné abnormality v laboratorních testech pro léčbu onemocnění, která může zmást výsledky studie, ovlivnit plnou účast subjektu ve studii nebo účast ve studii nemusí být v nejlepším zájmu subjektu
25. Lokální nebo systémové onemocnění způsobené nezhoubnými nádory; Nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k nádoru a mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití
26. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že může způsobit, že subjekty, kterým bude podávána léčba studovaným lékem, budou vystaveny riziku narušení hodnocení hodnoceného léku nebo ovlivnění interpretace výsledků studie