Последовательная химиотерапия тислелизумабом после радикальной резекции у пациентов с мутациями dMMR/MSI-H или POLE/POLD1

Критерии включения:

1. Уметь понимать и добровольно подписать письменное информированное согласие, которое должно быть подписано до выполнения указанной процедуры исследования, необходимой для исследования. 2. Возраст и пол: ≥18 лет и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины. 3. Мутация гена dMMR/MSI-H или POLE/POLD1 была подтверждена с помощью иммуногистохимической ПЦР или балла физической пригодности NGS 4,0-1 по данным Восточно-американского онкологического сотрудничества (ECOG). 5. Ожидаемая выживаемость составляет 12 недель. 6. Радикальная гастрэктомия или энтерэктомия. 7. По данным Американского объединенного комитета по раку AJCC, 8-е издание, стадия рака была подтверждена гистопатологией как аденокарцинома желудка или аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода или кишечная аденокарцинома. аденокарцинома, а послеоперационная патологическая стадия аденокарциномы желудка или аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода была III стадией; Пациенты с послеоперационной патологической стадией рака кишечника T1-3N2M0 или T4N+M0 8. На основании изображений, сделанных после операции и в течение первых 28 дней рандомизации, метастазов или рецидивов не выявлено. 9. Субъекты должны предоставить достаточное количество образцов опухолевой ткани FFPE или разделы для соответствующего тестирования 10. Функции важных органов должны отвечать следующим требованиям:

1. Гематологическая система (компоненты крови или факторы роста клеток не использовались для поддержки лечения в течение 7 дней до начала исследуемой терапии):

   Количество нейтрофилов≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов≥100×10^9/л; Гемоглобин≥90 г/л;

2. Функция печени: сывороточный альбумин ≥28 г/л; Общий билирубин (ЧБИ)≤1,5×ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤3×ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤2,5×ВГН

3. Почечная функция:

   Креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН. Расчетный клиренс креатинина≥50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта); Женщины: CrCl = (140- возраст в годах) × вес в кг × 0,85 72 × креатинин сыворотки в мг/дл.

   Мужчины: CrCl = (140- возраст в годах) × вес в кг × 1,00 72 × креатинин сыворотки в мг/дл.

4. Функция коагуляции:

   Субъекты, не получающие антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5×ВГН;

5. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 10. Фертильные женщины должны пройти тест на беременность в моче или сыворотке в течение 3 дней до первой дозы (если результат теста на беременность в моче не подтвержден отрицательным, требуется тест на беременность в сыворотке, в зависимости от результата теста на беременность в сыворотке), и результат отрицательный результат. Если фертильная женщина занимается сексом с нестерилизованным партнером-мужчиной, субъект должен использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должен дать согласие на продолжение использования метода контрацепции в течение 120 дней после последнего введения исследуемого препарата; Следует обсудить с исследователем вопрос о прекращении контрацепции после этого момента. 11. Если нестерилизованный субъект мужского пола занимается сексом с фертильной партнершей-женщиной, субъект должен использовать эффективный метод контрацепции с начала скрининга до 120-го дня после последней дозы. ; Следует обсудить с исследователем возможность прекращения контрацепции по истечении этого срока.

12. Субъекты были готовы и могли соблюдать график посещения лабораторных анализов протокола лечения и других требований исследования.

Критерий исключения:

1. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями в течение 5 лет до включения в исследование не исключают субъектов с другими злокачественными новообразованиями, которые были излечены местным лечением, такими как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, шейки матки или карцинома молочной железы in situ.
2. Получали консервативное лечение рака желудка/пищеводно-желудочного перехода/кишечника (например, лучевую терапию, химиотерапию и гормональную терапию)
3. Брюшина печени или отдаленные метастазы
4. Невозможность принимать лекарства перорально.
5. Неустраненные послеоперационные осложнения во время скрининга (такие как послеоперационная инфекция, разрыв шва, желудочно-кишечное кровотечение, утечка из поджелудочной железы и т. д.)
6. Существуют химиотерапевтические препараты, которые противопоказаны в этом исследовании, и любая группа схем адъювантной терапии, указанная в схеме, не может быть принята.
7. Люди с активными аутоиммунными заболеваниями, которым требовалось системное лечение в течение последних двух лет (например, лечение модифицирующими заболевание лекарствами, кортикостероидами, иммунодепрессантами) и заместительная терапия (например, инсулин-тироксин или заместительная терапия физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности), не подлежат лечению. считается системным лечением
8. Имеется плевральный, перикардиальный или брюшной выпот, который имеет клинические симптомы и требует лечения диуретиками и/или повторного дренирования.
9. Имеются активные или рецидивирующие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, язвенный колит, геморрагический энтерит, хроническая диарея и др.).
10. Миокардит и кардиомиопатия в анамнезе со злокачественными аритмиями. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (2 степень или выше по функциональной шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или сосудистые заболевания (например, аневризма аорты с риском разрыва). требующая госпитализации в течение 12 месяцев до первоначального введения или другое повреждение сердца, которое может повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда)
11. Гипертонию, которую трудно контролировать с медицинской точки зрения (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) (на основании в среднем ≥2 измерений).
12. Неконтролируемый диабет.
13. Периферическая нейропатия ≥ 2 степени.
14. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первоначального введения дозы, включая, помимо прочего, сопутствующий сепсис или тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; Активные инфекции, при которых проводилась системная противоинфекционная терапия в течение 2 недель до первоначального введения дозы (исключая противовирусную терапию гепатита В или С).
15. Известный активный туберкулез (ТБ), субъекты с подозрением на активный туберкулез должны пройти клиническое обследование для исключения; Известная активная инфекция сифилиса
16. Субъекты с текущим активным гепатитом B (HBsAg-положительный с более чем 2000 копий/мл (500 МЕ/мл) ДНК HBV или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) для субъектов с гепатитом B должны получать анти-HBV-терапия во время исследуемого лечения; Субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения)
17. История иммунодефицита; Положительный тест на антитела к ВИЧ; Системные кортикостероидные гормоны или другие иммунодепрессанты в настоящее время используются на долгосрочной основе.
18. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
19. Предыдущее лечение рецептором PD-1 или его лигандом PD-L1 или рецептором цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4).
20. Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; Известна тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам.
21. Инактивированные вакцины разрешены, если в течение 30 дней до первой дозы была введена живая или аттенуированная вакцина или если во время исследования планируется введение живой или аттенуированной вакцины.
22. Известная история психических заболеваний, злоупотребление психоактивными веществами, алкоголем или наркотиками.
23. Беременные или кормящие женщины
24. Наличие каких-либо прошлых или текущих отклонений в лабораторных тестах для лечения заболевания, которые могут исказить результаты исследования, повлиять на полное участие субъекта в исследовании или участие в исследовании может не отвечать интересам субъекта.
25. Местное или системное заболевание, вызванное доброкачественными опухолями; Или заболевание или симптомы вторичны по отношению к опухоли и могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости.
26. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может привести к тому, что субъекты, получающие лечение исследуемым препаратом, рискуют помешать оценке исследуемого препарата или повлиять на интерпретацию результатов исследования.