Tislelizumab sequenziale chemioterapico dopo resezione radicale in pazienti con mutazioni dMMR/MSI-H o POLE/POLD1

Criterio di inclusione:

1.Essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto, che deve essere firmato prima di eseguire la procedura di studio specificata richiesta per lo studio. 2.Età e sesso: ≥18 anni e ≤75 anni, sia uomini che donne. 3. La mutazione del gene dMMR/MSI-H o POLE/POLD1 è stata confermata mediante PCR immunoistochimica o punteggio di idoneità fisica NGS 4.0-1 dalla Eastern United States Cancer Collaboration (ECOG). 5. La sopravvivenza prevista è di 12 settimane 6. Gastrectomia radicale o enterectomia , inclusa la chirurgia a cielo aperto o la chirurgia laparoscopica, per ottenere una resezione R0 (nessun cancro residuo al margine) 7. Secondo l'American Joint Committee on Cancer AJCC 8a edizione, lo stadio del cancro è stato confermato dall'esame istopatologico come adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica o intestinale adenocarcinoma e lo stadio patologico postoperatorio dell'adenocarcinoma gastrico o dell'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica era lo stadio III; Pazienti con stadio patologico postoperatorio di cancro intestinale T1-3N2M0 o T4N+M0 8. Nessuna metastasi o recidiva è stata determinata sulla base delle immagini scattate dopo l'intervento chirurgico ed entro i primi 28 giorni dalla randomizzazione 9. Ai soggetti è richiesto di fornire sufficienti campioni di tessuto tumorale FFPE o sezioni per i test pertinenti 10. Le funzioni degli organi importanti devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. Sistema ematologico (nessun componente del sangue o fattore di crescita cellulare è stato utilizzato per supportare il trattamento nei 7 giorni precedenti l'inizio della terapia in studio):

   Conta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica≥100×10^9/L; Emoglobina≥90 g/l;

2. Funzionalità epatica: Albumina sierica ≥28 g/L; Bilirubina totale (TBI) ≤ 1,5×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT)≤3×ULN Aspartato aminotransferasi (AST)≤2,5×ULN

3. Funzione renale:

   Creatinina sierica ≤1,5×ULN Clearance della creatinina calcolata≥50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); Donne: CrCl = (140- età in anni) × peso in kg × 0,85 72 × creatinina sierica in mg/dL

   Maschi: CrCl = (140- età in anni) × peso in kg × 1,00 72 × creatinina sierica in mg/dL

4. Funzione di coagulazione:

   Soggetti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o APTT ≤ 1,5×ULN;

5. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50 10. Le donne fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine o sul siero entro 3 giorni prima della prima somministrazione (se il risultato del test di gravidanza sulle urine non è confermato negativo, è richiesto un test di gravidanza sul siero, a seconda del risultato di gravidanza sul siero) e il risultato è negativo Se un soggetto femminile fertile ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dopo lo screening e deve acconsentire all'uso continuato del metodo contraccettivo per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; Se interrompere la contraccezione dopo questo lasso di tempo deve essere discusso con lo sperimentatore. 11. Se un soggetto maschio non sterilizzato ha rapporti sessuali con una partner fertile, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace dall'inizio dello screening fino al 120° giorno dopo l'ultima dose. ; L'opportunità di interrompere la contraccezione dopo questo lasso di tempo deve essere discussa con lo sperimentatore.

12. I soggetti erano disposti e in grado di rispettare il programma delle visite, i test di laboratorio del protocollo di trattamento e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti con altre neoplasie maligne nei 5 anni precedenti l'arruolamento non escludono i soggetti con altre neoplasie che sono state curate con trattamenti locali, come carcinoma basale o cutaneo a cellule squamose, cancro superficiale della vescica, carcinoma della cervice o carcinoma mammario in situ.
2. Hanno ricevuto un trattamento non chirurgico per il cancro della giunzione gastrica/esofagogastrica/dell'intestino (ad es. radioterapia, chemioterapia e terapia ormonale)
3. Peritoneo epatico o metastasi a distanza
4. Impossibilità di assumere farmaci per via orale
5. Complicanze postoperatorie non risolte durante lo screening (come infezione postoperatoria, rottura della sutura, sanguinamento gastrointestinale, perdita pancreatica, ecc.)
6. Ci sono farmaci chemioterapici controindicati in questo studio e qualsiasi gruppo di reggimenti di terapia adiuvante specificati nel regime non può essere accettato
7. Le persone con malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni (come il trattamento con farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, immunosoppressori) e una terapia sostitutiva (come insulina tiroxina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerato un trattamento sistemico
8. È presente un versamento pleurico, pericardico o addominale che è clinicamente sintomatico, richiede un trattamento diuretico e/o richiede drenaggi ripetuti.
9. Esistono malattie infiammatorie gastrointestinali attive o ricorrenti (come il morbo di Crohn, colite ulcerosa, enterite emorragica, diarrea cronica, ecc.)
10. Una storia di miocardite e cardiomiopatia con aritmie maligne. Angina pectoris instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (grado 2 o superiore secondo la scala funzionale della New York Heart Association) o malattia vascolare (come un aneurisma aortico a rischio di rottura) che necessitano di ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti la somministrazione iniziale, o altri danni cardiaci che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco sperimentale (ad esempio, aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica)
11. Ipertensione difficile da controllare dal punto di vista medico (pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) (sulla base di una media di ≥ 2 misurazioni).
12. Diabete non controllato.
13. Neuropatia periferica ≥ grado 2.
14. Infezione grave entro 4 settimane prima della dose iniziale, inclusa ma non limitata a sepsi in comorbilità o polmonite grave che richiedeva ricovero ospedaliero; Infezioni attive che hanno ricevuto terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della dose iniziale (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C)
15. Tubercolosi attiva (TBC) nota, i soggetti con sospetta tubercolosi attiva devono essere sottoposti a esame clinico per escluderla; Infezione attiva nota di sifilide
16. I soggetti con epatite B attiva in atto (HBsAg positivo con più di 2.000 copie/ml (500 UI/ml) di HBV-DNA o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto), per i soggetti con epatite B, devono ricevere terapia anti-HBV durante il trattamento in studio; Soggetti attivi con epatite C (anticorpo HCV positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento)
17. Storia di deficienza immunitaria; Test degli anticorpi HIV positivo; Gli ormoni corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori vengono attualmente utilizzati a lungo termine
18. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
19. Precedente trattamento con il recettore PD-1 o il suo ligando PD-L1 o il recettore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4)
20. Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco sperimentale; Esiste una storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
21. I vaccini inattivati ​​sono ammessi se nei 30 giorni precedenti la prima dose è stato somministrato un vaccino vivo o attenuato o se è prevista la somministrazione di un vaccino vivo o attenuato durante lo studio
22. Storia nota di malattia mentale, abuso di sostanze, alcol o droghe
23. Donne in gravidanza o in allattamento
24. La presenza di qualsiasi anomalia passata o attuale nei test di laboratorio per il trattamento della malattia che potrebbe confondere i risultati dello studio, influenzare la piena partecipazione del soggetto allo studio o la partecipazione allo studio potrebbe non essere nel migliore interesse del soggetto
25. Malattia locale o sistemica causata da tumori non maligni; Oppure malattia o sintomi secondari al tumore e possono comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza
26. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene possa far sì che i soggetti che ricevono il trattamento con il farmaco in studio corrano il rischio di interferire con la valutazione del farmaco in studio o di influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio