DMMR/MSI-H 或 POLE/POLD1 突变患者根治性切除后序贯化疗替雷利珠单抗
具有 dMMR/MSI-H 或 POLE/POLD1 突变的胃或结直肠腺癌患者根治术后化疗序贯替雷利珠单抗辅助治疗的单臂、开放、多中心 II 期研究
研究概览
详细说明
结直肠癌和胃癌是常见的消化道恶性肿瘤。 最新统计数据显示，我国结直肠癌和胃癌的新发病例数位居所有恶性肿瘤中的第二位和第三位，死亡病例数位列第五位和第三位。 它们是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成严重的社会负担。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗在恶性肿瘤的治疗中取得了长足的进展，其中程序性死亡受体1（程序性死亡）1、PD-1）抗体应用最广泛。
微卫星不稳定高（MSI-H）由于DNA错配修复缺陷（dMMR）而高度不稳定。微卫星片段碱基对的插入或丢失、微卫星串联重复长度的变化以及新的微卫星等位基因的出现是其中之一肿瘤发生的机制。 缺陷错配修复（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）是第一个发现的预测ICI治疗泛癌疗效的分子标志物。ICI治疗的出现为延长晚期胃肠道肿瘤患者的生存时间带来了曙光。 .免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR患者中从晚期到一线治疗均显示出令人满意的效果。Le等人2015年的一项研究首次表明分子表型转移性结直肠癌(mCRC)具有错配修复作用缺陷 (dMMR) 或高微卫星不稳定性 (MSI-H) 可以从免疫检查点 PD-1 抑制剂派姆单抗中显着受益。 免疫检查点抑制剂在结直肠癌后线治疗方面取得了重大进展。在MSI-H肿瘤免疫治疗的关键研究KEYMAT-016中，多种dMMR肿瘤受益于PD-1单克隆抗体Pbolizumab。 对于标准治疗失败的 mCRC 患者，13 名 dMMR/MSI-H 患者中有 7 名接受派姆单抗单药治疗并获得客观缓解（62%）。所有患者均未达到中位无进展时间（PFS）和总生存时间（OS） ，以及 KEYNOTE-164 研究进一步调查了 dMMR/MSI-H 帕博利珠单抗在 mCRC 患者中的临床获益为客观缓解率 (ORR) 为 32%（中位随访 12.6 个月）和 1 年无进展生存期在 KEYMAT-164 B 队列中 63 名既往治疗的患者中，总生存率分别为 41% 和 76% 这项研究表明，即使在一线治疗取得进展后，接受帕博珠单抗治疗的 MSI-H CRC 患者也能持续发挥抗肿瘤作用。 059 试验纳入了二线化疗失败后患有转移性胃/胃食管交界处肿瘤的患者，结果显示 MSI-H 组的 ORR 为 47%（3/7），而非非治疗组的 ORR 仅为 9%（15/167）。 -MSI-H组。在KEYNOTE 158中，派姆单抗治疗MSI-H胃癌的ORR达到45.8%（11/24 95% CI: 25.6% ~ 67.2%）。多项亚组分析显示，MSI-H胃癌在免疫治疗方面较化疗有优势，药物不良反应也在可接受的范围内。 许多PD-1/PD-L1模型已被批准用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤。 免疫检查点抑制剂不仅在晚期肿瘤患者的后期治疗中显示出令人惊讶的疗效，而且已被证实为一线治疗。 CheckMate142、KEYNOTE-177研究探讨了免疫疗法作为肠癌一线治疗的疗效，均取得了有希望的OS和PFS结果。KEYNOTE-177 MSI-H一线患者接受pembrolizumab治疗晚期结直肠癌，中位PFS显着延长与标准化疗相比（16.5 个月 vs.8.2 个月）并改善 ORR（43.8% vs.33.1%）。 该研究也确立了免疫治疗在MSI-H晚期结直肠癌一线治疗中的地位，进一步支持免疫治疗从后线治疗逐步推向一线治疗。
然而，免疫疗法在MSI-H/dMMR实体瘤辅助治疗中的作用仍不确定。 无论NCCN指南、ESMO指南还是中国CSCO指南，对于具有免疫获益优势的人群术后辅助治疗，均建议根据分期和危险因素进行观察或化疗。 基于前期研究取得的显著成果，免疫疗法在MSI-H/dMMR辅助治疗结肠癌和胃癌中的作用值得期待。
替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是目前唯一经过Fc段修饰的PD-1抗体。 它消除了FC-γR在巨噬细胞表面的结合能力，不介导免疫细胞的交联，最大程度地避免了ADCP效应，避免了T细胞的消耗，理论上增强了其抗肿瘤活性。 RATIONALE 209研究结果显示，标准治疗失败的MSI-H转移性实体瘤患者接受替雷利珠单抗单药治疗也能取得令人印象深刻的客观缓解率（ORR（mCRC：39%；G/GEJC：55.6%），安全性可控。 替雷利珠单抗已获得NMPA批准用于治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管鳞癌、鼻咽癌和高度微卫星不稳定实体瘤。
编码DNA聚合酶的POLE/POLD1突变参与多种肿瘤的发生、发展，结直肠癌中POLE/POLD1突变率约为7.4%，食管癌中POLE/POLD1突变率约为7.1%。 编码POLE和POLD1外核素区域的基因突变导致校正功能丧失，这与肿瘤超突变、TMB升高、新生抗原增加以及肿瘤内免疫细胞浸润增加密切相关。 既往研究表明，这些与良好的免疫功效密切相关，这也表明POLE/POLD1突变有望成为预测ICI这一泛癌新种疗效的分子标志物。
综上所述，MSI-H/dMMR和POLE/POLD1突变是免疫治疗的优势人群。 本研究的目的是探讨化疗后联合替雷利珠单抗辅助治疗dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变的胃或食管胃交界部腺癌或结直肠腺癌患者的疗效和安全性。 为MSI-H/dMMR或POLE/POLD1基因突变的结肠癌和胃癌辅助治疗方式提供临床指导
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Liaoning
-
Shenyang、Liaoning、中国、110042
- Liaoning Cancer Hospital & Institute
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
1.能够理解并自愿签署书面知情同意书，该知情同意书必须在执行研究所需的规定研究程序之前签署。 2.年龄和性别：≥18岁且≤75岁，男女均可。 3.dMMR/MSI-H或POLE/POLD1基因突变经美国东部癌症合作组织（ECOG）免疫组化PCR或NGS 4.0-1体能评分证实。 5.预计生存期为12周 6.根治性胃切除术或肠切除术包括开腹手术或腹腔镜手术，达到R0切除（切缘无残留癌） 7.根据美国癌症联合委员会AJCC第8版癌症分期，经组织病理学证实为胃腺癌或食管胃交界处腺癌或肠癌腺癌，胃腺癌或食管胃结合部腺癌术后病理分期为Ⅲ期；术后病理分期为 T1-3N2M0 或 T4N+M0 的肠癌患者 8.根据术后及随机分组前 28 天内的影像确定无转移或复发 9.要求受试者提供足够的 FFPE 肿瘤组织标本或十、重要机关的职能必须符合下列要求：
血液系统（研究治疗开始前7天内未使用血液成分或细胞生长因子支持治疗）：
中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L； 血小板计数≥100×10^9/L；血红蛋白≥90g/L；
- 肝功能：血清白蛋白≥28g/L；总胆红素（TBI）≤1.5×ULN； 丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN 天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5×ULN
肾功能：
血清肌酐≤1.5×ULN 计算肌酐清除率≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式）；女性：CrCl =（140-年龄）×体重（kg）×0.85 72×血清肌酐（mg/dL）
男性：CrCl =（140-年龄）×体重（kg）×1.00 72×血清肌酐（mg/dL）
凝血功能：
未接受抗凝治疗的受试者：INR或APTT≤1.5×ULN；
- 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50±10。 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前3天内进行尿液或血清妊娠试验（如果尿妊娠试验结果未确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验，具体取决于血清妊娠结果），结果为阴性 如果有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，受试者必须自筛选后使用高效的避孕方法，并且必须同意在最后一次给予研究药物后 120 天内继续使用该避孕方法；在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论 11.如果未绝育的男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性行为，受试者必须从筛选开始直至最后一次给药后第 120 天使用有效的避孕方法;在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论。
12.受试者愿意并且能够遵守访问治疗方案实验室测试和其他研究要求的时间表。
排除标准：
- 入组前5年内患有其他恶性肿瘤的受试者不排除患有经局部治疗治愈的其他恶性肿瘤的受试者，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈癌或乳腺癌原位癌
- 接受过胃/食管胃交界处/肠癌的非手术治疗（例如放疗、化疗和激素治疗）
- 肝腹膜或远处转移
- 无法口服药物
- 筛查期间未缓解的术后并发症（如术后感染、缝线断裂、消化道出血、胰漏等）
- 本研究存在禁忌化疗药物且不能接受方案中指定的任何一组辅助治疗方案
- 患有活动性自身免疫性疾病且在过去两年内需要全身治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）和替代疗法（例如甲状腺素胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）的人不适用被认为是一种全身治疗
- 存在有临床症状的胸膜、心包或腹部积液，需要利尿治疗和/或需要反复引流。
- 有活动性或反复发作的炎症性胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、出血性肠炎、慢性腹泻等）
- 有心肌炎和心肌病伴恶性心律失常的病史。不稳定型心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能量表 2 级或以上）或血管疾病（例如有破裂风险的主动脉瘤）首次给药前12个月内需要住院治疗，或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（例如心律失常控制不佳、心肌缺血）
- 医学上难以控制的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量的平均值）。
- 不受控制的糖尿病。
- 周围神经病变≥2级。
- 初次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于合并败血症或需要住院治疗的严重肺炎；初次给药前 2 周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）
- 已知活动性结核病（TB），疑似活动性结核病受试者需接受临床检查以排除；已知的活动性梅毒感染
- 当前患有活动性乙型肝炎的受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 2000 拷贝/ml（500 IU/ml）或高于检测下限，以较高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，需要接受研究治疗期间的抗乙型肝炎治疗；活动性丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）
- 免疫缺陷病史； HIV抗体检测呈阳性；目前正在长期使用全身性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂
- 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植史
- 既往接受过PD-1受体或其配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)受体治疗
- 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体有严重过敏史
- 如果在首次接种前 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或者计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗，则允许接种灭活疫苗
- 已知的精神疾病史、药物滥用、酒精或药物
- 孕妇或哺乳期妇女
- 用于疾病治疗的实验室测试中过去或当前存在的任何异常可能会混淆研究结果，影响受试者充分参与研究，或者参与研究可能不符合受试者的最佳利益
- 非恶性肿瘤引起的局部或全身性疾病；或继发于肿瘤的疾病或症状，可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性
- 研究者认为可能导致接受研究药物治疗的受试者面临干扰研究药物评估或影响研究结果解释的任何情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：化疗-序贯替雷利珠单抗辅助治疗
约30例行根治性胃切除术或肠切除术的胃腺癌或食管胃结合部腺癌术后病理分期Ⅲ期或肠腺癌术后病理分期T1-3N2M0或T4N+M0（美国癌症联合委员会，AJCC第8版癌症分期）的患者充分知情并签署知情同意书后入组选择符合条件的受试者接受研究者根据受试者病情及术后病理情况选择的标准XELOX或SOX方案治疗4个周期，随后序贯单药治疗替雷利珠单抗（200mg ，Q3W，静脉输液，4个周期）从术后4-6周开始，最长12周治疗期间定期进行ECOG生命体征体检和实验室检查等安全评估
|
约30例行根治性胃切除术或肠切除术的胃腺癌或食管胃结合部腺癌术后病理分期Ⅲ期或肠腺癌术后病理分期T1-3N2M0或T4N+M0（美国癌症联合委员会，AJCC第8版癌症分期）的患者充分知情并签署知情同意书后入组选择符合条件的受试者接受研究者根据受试者病情及术后病理情况选择的标准XELOX或SOX方案治疗4个周期，随后序贯单药治疗替雷利珠单抗（200mg ，Q3W，静脉输液，4个周期）从术后4-6周开始，最长12周治疗期间定期进行ECOG生命体征体检和实验室检查等安全评估
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
基于 RECIST v1.1 标准的 1 年无病生存率（1 年 DFS 率）
大体时间：1年
|
1 年 DFS 率定义为随机分组开始后 1 年内未出现疾病复发的所有受试者的比例。
|
1年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
根据 MRD 检测评估 1 年 MRD 阴性生存率
大体时间：1年
|
随机分组一年后，所有受试者中 MRD 检测呈阴性的比例。
|
1年
|
|
无病生存期（DFS）
大体时间：DFS 定义为从随机分组开始到受试者疾病复发或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
|
DFS 定义为从随机分组开始到受试者疾病复发或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
|
DFS 定义为从随机分组开始到受试者疾病复发或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
|
|
总生存期（OS）
大体时间：OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间
|
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间
|
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间
|
|
局部复发时间 (TTLR)
大体时间：TTLR 定义为从随机分组到局部肿瘤复发的时间。
|
TTLR 定义为从随机分组到局部肿瘤复发的时间。
|
TTLR 定义为从随机分组到局部肿瘤复发的时间。
|
|
复发时间 (TTR)
大体时间：TTR定义为从随机分组到肿瘤复发（包括局部复发和远处转移）的时间。
|
TTR定义为从随机分组到肿瘤复发（包括局部复发和远处转移）的时间。
|
TTR定义为从随机分组到肿瘤复发（包括局部复发和远处转移）的时间。
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
dMMR/MSI-H POLE/POLD1基因突变、TMB及其动态变化、疗效与不良反应的关系
大体时间：受试者疾病复发或因任何原因停止治疗
|
dMMR/MSI-H POLE/POLD1基因突变、TMB及其动态变化、疗效与不良反应的关系
|
受试者疾病复发或因任何原因停止治疗
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.