糖尿病における同種膵島移植に対する耐性

包含基準:

• -主にβ細胞不全媒介性の2型糖尿病（PBF-T2D）と一致する臨床歴があり、31歳から60歳で疾患が発症し、診断からインスリン使用まで5年未満、および5年以上のインスリン依存症がある。入学時期
• 膵島β細胞量が低い（1.0 ng/mL未満のIVアルギニンに対する急性Cペプチド反応によって示される）
• 膵島β細胞機能が低い。β細胞応答性指数≤10 x10e-9 min-1で定義され、経口Cペプチド最小モデルを使用した混合食事負荷試験中に測定された血漿グルコースおよびCペプチド濃度から推定される。
• 経口最小モデルを使用して MMTT 中に測定された血漿グルコースおよびインスリン濃度から、部分的に保存されたインスリン感受性 (SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min per pmol/L)。

• 糖尿病の自己免疫病因がないこと（1型糖尿病、成人の晩期自己免疫糖尿病、または重度の自己免疫糖尿病）。以下の3つの基準を満たすことで示唆されます。

  1. T1Dと診断された一親等親戚はいない
  2. 検出可能な膵島細胞抗体 (ICA) がなく、GADA、IA-2A、および ZnT8A 膵島自己抗体も検出されない (陽性 IAA だけでは、インスリン治療を受けた個人における糖尿病の自己免疫病因を示すものではない)
  3. 1 型糖尿病遺伝的リスクスコア 2 (GRS2) が 8 未満と低い
• 血糖値の自己モニタリングとして定義される集中的な糖尿病管理への関与。これには、CGM 装置を 1 か月あたり約 10 日間、少なくとも 70% の時間使用し、3 回以上のインスリン注射を投与する継続血糖モニタリング (CGM) が含まれます。毎日またはインスリンポンプ療法。 このような管理は、研究登録前の 12 か月間で少なくとも 3 回の臨床評価を行った内分泌専門医の指導の下に行われなければなりません。

• 集中的な糖尿病管理、患者のコンプライアンス、および患者と疾患の要因の考慮にもかかわらず、血糖目標（ADA 2023）を達成していない。これは、以下の基準のいずれかを満たしていることによって示されます。

  • HbA1c レベル <8.0% を達成および維持できない。
  • 過去 12 か月間で 1.0% を超える HbA1c レベルを達成および維持できない レベル 2 の低血糖状態にある時間、または重度の低血糖エピソードを経験している時間。
  • 少なくとも1つの原因不明の重度の低血糖イベント（第三者による治療のための積極的な介入を必要とする神経血糖減少症として定義）（Seaquist 2013）、または過去12か月以内の原因不明の再発性レベル2低血糖パターン（<54 mg/dL）、または以下の文書スクリーニング期間中の 8.0% を超える期間のレベル 1 低血糖症 (<70 mg/dL)、または 2.0% を超える期間のレベル 2 低血糖の記録。
  • 日中（午前6時から午後11時59分まで）血糖値が範囲内（70-180 mg/dL）、≤50%
  • 日中（午前6時から午後11時59分まで）血糖値が250 mg/dL以上の範囲を超え、≧10%
  • 日中（午前6時から午後1159時まで）の不安定指数スコア、血糖変動の平均振幅（MAGE）、またはCGMから導出されるグルコース変動係数（CV）以上によって定義される血糖の広い変動を特徴とする顕著な血糖不安定性。期間中の参照 T2D コホートの 75 パーセンタイル
• 英語が上手。
• 精神的に安定しており、研究計画の手順に従うことができる。
• 研究の適格性をスクリーニングする前に、少なくとも4週間のCGMの一貫した使用。
• 研究で提供される専門的な CGM システムを、移植前スクリーニング期間中は連続 20 日間以上、移植直後およびその後は 3 か月ごとに連続 14 日間以上使用する意欲があり、移植後研究全体で 70% 以上のデータが取得できること。指示に従い、研究期間中のシステム要件に従う意欲があること。
• 学習日記の毎日の記入に喜んで従うことができる。 対象者は、訪問 2 と訪問 3 の間で日記の毎日の記入を遵守していることを証明しなければなりません。
• 予定されたすべての来院、治療計画、臨床検査、指刺式血糖モニタリング、およびその他の研究手順に喜んで従うことができる。
• 被験者が治験のあらゆる側面について知らされていることを示す、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力。

除外基準:

• 体重 80 kg 以上、または体格指数 (BMI) >30 kg/m2
• インスリン必要量 >0.8単位/kg/日または<15U/日。
• MMTT 120 分後の尿中 C ペプチド クレアチニン比のスクリーニング ≥0.6 nmol/mmol
• HbA1c >9.0%。
• 登録前の1年間に少なくとも1回の糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードによって明らかとなる、実質的な血糖調節不全を有する対象。
• 未治療または不安定な増殖性糖尿病性網膜症。
• 足の潰瘍または切断の存在または病歴。
• 重度の末梢神経障害の存在または病歴。
• フローサイトメトリーによるバックグラウンドを超えるパネル反応性抗 HLA 抗体の存在または履歴、ポジティブクロスマッチ、または MFI >500 HLA 抗体スクリーニングによる Luminex Single Antigen Bead (SAB) アッセイを使用したドナー特異性が実証された抗体の存在または履歴により、待機リストに登録されている間、定期的に繰り返されます。
• Luminex SAB アッセイ、フローサイトメトリー、または補体依存性細胞傷害 (CDC) クロスマッチによって検出されたドナー特異的抗体の存在または履歴。
• 既存のドナー HLA 特異的メモリー B 細胞は、ポリクローナル刺激されたレシピエント末梢血リンパ球 (PBL) の培養上清中の Luminex SAB アッセイを介してドナー特異的 HLA 抗体によって検出されました。
• ドナーのパネルに対する既存の直接または間接経路のT細胞感作を示すIFN-γ ELISpot（患者のベースラインPBLを使用した実際のドナーに対するアッセイによる最初のADL注入後に続く）。
• 以前の膵島細胞、腎臓、膵臓、および/または別の細胞または臓器移植。
• B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV1およびHTLV2）、結核などの活動性感染症の存在または病歴。 活動性感染の臨床的証拠が存在しない場合でも、活動性感染の臨床的証拠がある被験者は除外されます。 軽度の皮膚および爪の真菌感染症を患っている被験者は除外されません。
• 免疫グロブリン G (IgG) 測定によるエプスタイン・バーウイルス (EBV) の陰性スクリーニング。
• IgG 測定によるサイトメガロウイルス (CMV) の陰性スクリーニング。
• -登録前1年以内の侵襲性アスペルギルス、ヒストプラズマ症、またはコクシジウム症感染症。
• -完全に切除された皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌を除く悪性腫瘍の病歴。
• 悪性腫瘍が除外されていない限り、前立腺特異抗原（PSA）の上昇が4を超える男性被験者。
• 血圧: SPP > 160 mmHg または DPB > 100 mmHg。 2 種類以下の降圧剤で高血圧が良好にコントロールされている被験者は除外されません。
• 推定糸球体濾過速度 (GFR、慢性腎臓病疫学連携 (CKD-EPI) 式を使用) < 80 mL/分/1.73 平方メートル。 GFR 計算値が 70 mL/min/1.73 未満の厳格なベジタリアンおよびビーガン m2は除きます。 絶対 (生) GFR 値は、体表面積が 1.73m2 を超える被験者に使用されます。
• ベースライン Hb が正常の下限値を下回っている。リンパ球減少症（<1,000/μL）、好中球減少症（<1,500/μL）、または血小板減少症（血小板<100,000/μL）。 研究者がさらなるリスクがないと判断し、血液専門医から許可を得た場合、リンパ球減少症の被験者の参加が許可されます。
• 過去9か月以内に輸血またはエリスロポエチンを受けた被験者、研究参加期間中に赤血球輸血またはエリスロポエチンを受ける予定がある被験者、または赤血球の代謝回転を変化させる症状（サラセミアや貧血など）がある被験者。
• 第 V 因子の変異またはその他の既知の凝固亢進状態の証拠
• -移植後に長期の抗凝固療法（例、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬）を必要とする凝固障害または病状（例、弁膜症または非弁膜症性心房細動）（低用量アスピリン治療[325mg PO]は許可されます）、または以下の患者国際正規化比率 (INR) >1.5。 Plavix の使用は、膵島移植時のミニ開腹術と併用する場合にのみ許可されます。
• 薬物療法にもかかわらず高脂血症（治療または未治療の空腹時低密度リポタンパク質[LDL]コレステロール＞130 mg/dL、および/または空腹時トリグリセリド＞200 mg/dL）。

• 以下の症状のいずれかを特徴とする重度の併存心疾患:

  • 最近心筋梗塞を起こした（過去6か月以内）。
  • 過去 1 年以内の心臓機能検査で虚血の証拠がある。
  • 左心室駆出率 <50%。
  • 医学的管理、修復、または人工弁による交換を必要とする重度の弁膜症。
• 研究参加時の肝機能検査の持続的な上昇。 正常値の上限の1.5倍を超える値、または総ビリルビンが1.2 mg/dLを超える持続的なAST、ALT、ALPは、対象から除外されます。
• 門脈圧亢進症。
• 症候性胆嚢結石症。
• 活動性または慢性膵炎。
• 症候性消化性潰瘍疾患。
• 重度の絶え間ない下痢、嘔吐、または経口薬の吸収能力を妨げる可能性のあるその他の胃腸疾患。
• コントロールされていない、または治療されていない甲状腺疾患または副腎不全。 自己免疫性甲状腺機能低下症の治療を受けた被験者は、少なくとも6か月間安定した治療を受けていれば許可されます。
• 生理学的補充のみを目的とした、1日あたり5 mg以下のプレドニゾンまたは同等用量のヒドロコルチゾンの使用を除き、全身ステロイドの慢性使用を必要とする病状の治療を受けている。
• 全身効果があることが知られている用量（例、フルチカゾン＞0.4mg/日）での吸入コルチコステロイドによる治療。
• 登録時に免疫抑制療法による治療。
• 登録時にインスリン以外の抗糖尿病薬を中止できない。
• 研究中にCGMの精度に影響を与えることが知られているヒドロキシ尿素またはその他の物質（尿酸、キシロース、アセトアミノフェン、L-DOPAなど）を使用する予定の被験者。
• 登録後 4 週間以内の治験薬の使用。
• 登録後2か月以内の弱毒生ワクチンの投与。
• 女性被験者の場合：妊娠検査薬が陽性、現在授乳中、または研究期間中および中止後4ヶ月間、効果的な避妊手段を使用する意思がない。 男性被験者の場合：研究期間中、または中止後4か月以内に出産する意思がある、または効果的な避妊手段を使用する意思がない。 45) 研究者が治験への安全な参加を妨げると判断した病状。