Toleranssi saarekkeiden allotransplantaatioille diabeteksessa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kliininen historia on yhteensopiva pääosin β-solujen vajaatoiminnan aiheuttaman tyypin 2 diabeteksen (PBF-T2D) kanssa, sairauden alkaessa 31–60-vuotiaana, alle 5 vuoden diagnoosista insuliinin käyttöön ja insuliiniriippuvuudesta ≥ 5 vuotta ilmoittautumisaika
• Pieni saarekeen β-solumassa, jota ilmaisee akuutti C-peptidivaste IV-arginiinille <1,0 ng/ml
• Pieni saarekeen β-solutoiminto, joka määritellään β-solujen vasteindeksillä ≤10 x10e-9 min-1, arvioituna plasman glukoosi- ja C-peptidipitoisuuksista, jotka mitattiin seka-ateriatoleranssitestin aikana käyttämällä oraalista C-peptidin minimimallia
• Osittain säilynyt insuliiniherkkyys, määriteltynä SI ≥10 x10e-5 dl/kg/min per pmol/l, plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuuksista mitattuna MMTT:n aikana käyttämällä oraalista minimimallia.

• Diabeteksen autoimmuuniperäisen etiologian puuttuminen (tyypin 1 diabetes, myöhäinen autoimmuunidiabetes aikuisilla tai vaikea autoimmuunidiabetes), jota ehdottaa seuraavat kolme kriteeriä:

  1. Yhdelläkään ensimmäisen asteen sukulaisella ei ole diagnosoitu T1D:tä
  2. Ei havaittavia saarekesoluvasta-aineita (ICA) eikä GADA-, IA-2A- ja ZnT8A-saarekeautovasta-aineita (positiivinen IAA ei yksinään ole osoitus diabeteksen autoimmuunista etiologiasta insuliinilla hoidetuilla henkilöillä)
  3. Matala tyypin 1 diabeteksen geneettinen riskipiste 2 (GRS2) <8
• Osallistuminen intensiiviseen diabeteksen hoitoon, joka määritellään glukoosiarvojen omavalvontana, mukaan lukien jatkuva glukoosivalvonta (CGM) CGM-laitetta käytettäessä vähintään 70 % ajasta noin 10 päivän ajan kuukaudessa ja 3 tai useamman insuliiniruiskeen antaminen joka päivä tai insuliinipumppuhoitoa. Tällaisen hoidon on tapahduttava endokrinologin ohjauksessa ja vähintään kolme kliinistä arviointia 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

• Ei täytä glykeemisiä tavoitteita (ADA 2023) huolimatta intensiivisestä diabeteksen hoidosta, potilaan hoitomyöntyvyydestä ja potilaan ja sairauden tekijöiden huomioon ottamisesta, mikä osoittaa, että se täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • Kyvyttömyys saavuttaa ja ylläpitää HbA1c-tasoa < 8,0 %.
  • Kyvyttömyys saavuttaa ja ylläpitää HbA1c-tasoa < 7,0 % edellisten 12 kuukauden aikana kuluttamatta yli 1,0 % tason 2 hypoglykemiassa tai vaikeita hypoglykemiajaksoja.
  • Vähintään yksi selittämätön vaikea hypoglykeeminen tapahtuma (määritelty neuroglykopeniaksi, joka vaatii aktiivista hoitoa kolmannelta osapuolelta) (Seaquist 2013) tai selittämätön ja toistuva tason 2 hypoglykemia (<54 mg/dl) edellisten 12 kuukauden aikana, tai dokumentaatio Tason 1 hypoglykemia (<70 mg/dl) > 8,0 % ajasta tai dokumentaatio tason 2 hypoglykemiasta > 2,0 % ajasta seulontajakson aikana.
  • Päivän aikana (klo 600–1159) glukoosiaika alueella (70-180 mg/dl), ≤50 %
  • Päiväsaikaan (klo 600–1159) glukoosiaika yli alueen >250 mg/dl, ≥10 %
  • Huomattava glykeeminen labilisuus, jolle on tunnusomaista suuret verensokerin vaihtelut, jotka määritellään päiväsaikaan (klo 600–1159) labilisuusindeksin pisteytyksenä, glykeemisen ekskursion keskimääräisen amplitudin (MAGE) tai CGM:stä johdetun glukoosin variaatiokertoimen (CV) perusteella, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 75. prosenttipiste viite-T2D-kohortissa aikana
• Sujuva englannin kielen taito.
• Henkisesti vakaa ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollan menettelyjä.
• CGM:n jatkuva käyttö vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimuskelpoisuuden seulontaa.
• Halukkuus käyttää tutkimuksen tarjoamaa ammattimaista CGM-järjestelmää vähintään 20 peräkkäisenä päivänä siirtoa edeltävän seulontajakson aikana ja vähintään 14 peräkkäisenä päivänä välittömästi siirron jälkeen ja sen jälkeen joka 3. kuukausi yli 70 %:n tiedon saannilla koko elinsiirron jälkeisen tutkimuksen ajan. ylös ja ohjeiden mukaan sekä halukkuus noudattaa järjestelmävaatimuksia tutkimuksen ajan.
• Haluaa ja pystyä noudattamaan opintopäiväkirjan päivittäisiä merkintöjä. Tutkittavan on osoitettava noudattavansa päivittäisiä päiväkirjamerkintöjä käyntien 2 ja 3 välillä
• Haluaa ja pystyä noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia, sormenpään verensokerin seurantaa ja muita tutkimustoimenpiteitä.
• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka osoittaa, että tutkittavalle on tiedotettu kaikista kokeen näkökohdista.

Poissulkemiskriteerit:

• Paino yli 80 kg tai painoindeksi (BMI) >30 kg/m2
• Insuliinin tarve >0,8 yksikköä/kg/vrk tai <15 U/vrk.
• Virtsan C-peptidin kreatiniinisuhteen seulonta 120 minuuttia MMTT:n jälkeen ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c > 9,0 %.
• Potilaat, joilla on merkittävä glykeeminen häiriö, joka ilmenee vähintään yhdestä diabeettisen ketoasidoosin episodista vuoden aikana ennen ilmoittautumista.
• Hoitamaton tai epästabiili proliferatiivinen diabeettinen retinopatia.
• Jalkahaavojen tai amputaatioiden olemassaolo tai historia.
• Vaikea perifeerinen neuropatia tai sen historia.
• Paneelireaktiivisten anti-HLA-vasta-aineiden olemassaolo tai historia taustan yläpuolella virtaussytometrian, positiivisen ristiinsovituksen tai sellaisten vasta-aineiden olemassaolon tai historian perusteella, joilla on osoitettu luovuttajaspesifisyys Luminex Single Antigen Bead (SAB) -määrityksillä ja MFI >500 HLA-vasta-aineseulonnalla. toistetaan säännöllisesti jonotuslistalla.
• Luminex SAB -määrityksellä tai virtaussytometrialla tai komplementista riippuvaisen sytotoksisuuden (CDC) ristisovituksella havaittu luovuttajaspesifisten vasta-aineiden olemassaolo tai historia.
• Aiemmin olemassa olevat luovuttajan HLA-spesifiset muisti-B-solut, jotka on havaittu luovuttajaspesifisillä HLA-vasta-aineilla Luminex SAB -määrityksellä polyklonaalisesti stimuloitujen vastaanottajien perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) viljelmän supernatanteissa.
• IFN-y ELISpot, joka osoittaa olemassa olevan suoran tai epäsuoran reitin T-soluherkistymisen luovuttajien ryhmää vastaan ​​(seurasi ensimmäisen ADL-infuusion jälkeistä määritystä todellista luovuttajaa vastaan ​​käyttämällä potilaan lähtötason PBL:itä).
• Aikaisempi saarekesolu, munuainen, haima ja/tai muu solu- tai elinsiirto.
• Aktiiviset infektiot, mukaan lukien B-hepatiitti, C-hepatiitti, ihmisen immuunikatovirus (HIV), ihmisen T-solulymfotrofiset virukset (HTLV1 ja HTLV2) ​​tai tuberkuloosi, olemassa tai aiemmin. Koehenkilöt, joilla on laboratoriotutkimuksia aktiivisesta infektiosta, suljetaan pois, vaikka aktiivisesta infektiosta ei ole kliinistä näyttöä. Potilaita, joilla on lievä iho- ja kynsisieni-infektio, ei suljeta pois.
• Negatiivinen seulonta Epstein-Barr-virukselle (EBV) immunoglobuliini G (IgG) -määrityksellä.
• Negatiivinen seulonta sytomegalovirukselle (CMV) IgG-määrityksellä.
• Invasiivinen aspergillus-, histoplasmoosi- tai coccidiomycosis-infektio vuoden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta kokonaan leikattua ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpää.
• Mieshenkilöt, joilla on eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) nousu >4, ellei pahanlaatuisuutta ole suljettu pois.
• Verenpaine: SPP >160 mmHg tai DPB >100 mmHg. Potilaita, joiden verenpaine on hyvin hallinnassa ja joilla on ≤2 verenpainelääkettä, ei suljeta pois.
• Arvioitu munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR, käyttäen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöä <80 ml/min/1,73 m2. Tiukat kasvissyöjät ja vegaanit, joiden laskettu GFR <70 ml/min/1,73 m2 jätetään pois. Absoluuttista (raaka) GFR-arvoa käytetään koehenkilöille, joiden kehon pinta-ala on > 1,73 m2.
• Perustason Hb alle normaalin alarajan; lymfopenia (<1000/μl), neutropenia (<1500/μl) tai trombosytopenia (verihiutaleita <100 000/μl). Potilaat, joilla on lymfopenia, ovat sallittuja, jos tutkija toteaa, ettei lisäriskiä ole, ja saa hematologin hyväksynnän.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet verensiirron tai erytropoietiinia edellisten 9 kuukauden aikana, aikovat saada punasolusiirtoa tai erytropoietiinia tutkimukseen osallistumisen aikana tai heillä on tiloja, jotka muuttavat punasolujen vaihtuvuutta (kuten talassemia tai anemia).
• Todisteet tekijä V -mutaatiosta tai muista tunnetuista hyperkoaguloituvista tiloista
• Mikä tahansa koagulopatia tai lääketieteellinen tila (esim. läppä- tai ei-läppien eteisvärinä), joka vaatii pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia tai suoraa oraalista antikoagulanttia) elinsiirron jälkeen (matalaannoksinen aspiriinihoito [325 mg PO] on sallittu) tai henkilöt, joilla on kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5. Plavixin käyttö on sallittu vain minilaparotomiatoimenpiteen yhteydessä saarekesiirron yhteydessä.
• Hyperlipidemia lääkehoidosta huolimatta (matalan tiheyden lipoproteiinin [LDL] kolesteroli paastolla > 130 mg/dl, hoidettu tai hoitamaton; ja/tai paastotriglyseridit > 200 mg/dl).

• Vaikea samanaikaisesti esiintyvä sydänsairaus, jolle on ominaista jokin seuraavista tiloista:

  • Äskettäinen sydäninfarkti (viimeisten 6 kuukauden aikana).
  • Todisteet iskemiasta toiminnallisessa sydämentutkimuksessa viimeisen vuoden aikana.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio <50 %.
  • Vakava läppäsairaus, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa, korjausta tai vaihtamista proteesilla.
• Maksan toimintakokeiden jatkuva nousu tutkimukseen tullessa. Pysyvät AST, ALT, ALP arvot > 1,5 kertaa normaalin ylärajat tai kokonaisbilirubiini > 1,2 mg/dl, sulkevat kohteen pois.
• Portahypertensio.
• Oireinen kolekystolitiaasi.
• Aktiivinen tai krooninen haimatulehdus.
• Oireinen peptinen haavasairaus.
• Vaikea hellittämätön ripuli, oksentelu tai muut maha-suolikanavan häiriöt, jotka mahdollisesti häiritsevät kykyä imeytyä suun kautta otettaviin lääkkeisiin.
• Hallitsematon tai hoitamaton kilpirauhassairaus tai lisämunuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joilla on hoidettu autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta, ovat sallittuja, jos he ovat saaneet vakaata hoitoa vähintään 6 kuukautta.
• Hoitoa saatavaan sairauteen, joka vaatii kroonista systeemisten steroidien käyttöä, paitsi jos käytetään ≤5 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos hydrokortisonia, vain fysiologisena korvaamisena.
• Hoito inhaloitavilla kortikosteroideilla annoksilla, joilla tiedetään olevan systeemisiä vaikutuksia (esim. >0,4 mg/vrk flutikasonia).
• Hoito millä tahansa immunosuppressiivisella hoito-ohjelmalla ilmoittautumisen yhteydessä.
• Kyvyttömyys keskeyttää muiden diabeteslääkkeiden kuin insuliinin käyttöä ilmoittautumisen yhteydessä.
• Koehenkilöt, jotka aikovat käyttää tutkimuksen aikana hydroksiureaa tai muita aineita (esim. virtsahappoa, ksyloosia, asetaminofeenia, L-DOPAa), joiden tiedetään vaikuttavan CGM-tarkkuuteen.
• Kaikkien tutkimusaineiden käyttö 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Antaminen elävällä heikennetyllä rokotteella 2 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Naishenkilöt: Positiivinen raskaustesti, tällä hetkellä imetys tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Mieshenkilöt: aikomus lisääntyä tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja. 45) Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee turvallista osallistumista tutkimukseen.