Tolerancja na alloprzeszczepy wysp w cukrzycy

Kryteria przyjęcia:

• Historia kliniczna zgodna z cukrzycą typu 2 opartą głównie na niewydolności komórek β (PBF-T2D), z początkiem choroby w wieku od 31 do 60 lat, <5 lat od rozpoznania do zastosowania insuliny i uzależnieniem od insuliny trwającym ≥5 lat w czas rejestracji
• Niska masa komórek β wysp wyspowych, na co wskazuje ostra odpowiedź peptydu C na dożylną argininę <1,0 ng/ml
• Niska funkcja komórek β wysp, zdefiniowana przez wskaźnik reaktywności komórek β ≤10 x 10e-9 min-1, oszacowana na podstawie stężeń glukozy i peptydu C w osoczu zmierzonych podczas testu tolerancji posiłku mieszanego przy użyciu doustnego modelu minimalnego peptydu C
• Częściowo zachowana wrażliwość na insulinę, zdefiniowana jako SI ≥10 x10e-5 dl/kg/min na pmol/l, na podstawie stężeń glukozy i insuliny w osoczu mierzonych podczas MMTT przy użyciu doustnego modelu minimalnego.

• Brak etiologii autoimmunologicznej cukrzycy (cukrzyca typu 1, późna cukrzyca autoimmunologiczna u dorosłych lub ciężka cukrzyca autoimmunologiczna), sugerowany przy spełnieniu trzech kryteriów:

  1. U żadnego krewnego pierwszego stopnia nie zdiagnozowano T1D
  2. Brak wykrywalnych przeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych (ICA) oraz brak autoprzeciwciał przeciwko wyspom GADA, IA-2A i ZnT8A (dodatni wynik IAA nie wskazuje na autoimmunologiczną etiologię cukrzycy u osób leczonych insuliną)
  3. Niski poziom ryzyka genetycznego cukrzycy typu 1, punktacja 2 (GRS2) wynoszący <8
• Zaangażowanie w intensywne leczenie cukrzycy definiowane jako samodzielne monitorowanie stężenia glukozy, w tym ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) przy użyciu urządzenia CGM przez co najmniej 70% czasu przez około 10 dni w miesiącu oraz poprzez podawanie 3 lub więcej wstrzyknięć insuliny codziennie lub terapię pompą insulinową. Postępowanie takie musi odbywać się pod kierunkiem endokrynologa, który przeszedł co najmniej 3 oceny kliniczne w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania.

• Nieosiągnięcie docelowych wartości glikemii (ADA 2023) pomimo intensywnego leczenia cukrzycy, przestrzegania zaleceń przez pacjenta oraz uwzględnienia czynników chorobowych i pacjenta, na co wskazuje spełnienie jednego z poniższych kryteriów:

  • Niemożność osiągnięcia i utrzymania poziomu HbA1c <8,0%.
  • Niemożność osiągnięcia i utrzymania poziomu HbA1c <7,0% w ciągu ostatnich 12 miesięcy bez wydawania środków >1,0% czas trwania hipoglikemii stopnia 2 lub epizody ciężkiej hipoglikemii.
  • Co najmniej jedno niewyjaśnione, ciężkie zdarzenie hipoglikemii (zdefiniowane jako neuroglikopenia wymagająca aktywnej interwencji w celu leczenia ze strony osoby trzeciej) (Seaquist 2013) lub wzór niewyjaśnionej i nawracającej hipoglikemii stopnia 2 (<54 mg/dl) w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub dokumentacja Hipoglikemia stopnia 1 (<70 mg/dl) przez >8,0% czasu lub udokumentowanie hipoglikemii poziomu 2 przez >2,0% czasu w okresie przesiewowym.
  • W ciągu dnia (od 6:00 do 23:59) czas glukozy w zakresie (70-180 mg/dL), ≤50%
  • W ciągu dnia (od 06:00 do 23:59) czas glukozy powyżej zakresu >250 mg/dL, ≥10%
  • Wyraźna niestabilność glikemiczna charakteryzująca się dużymi wahaniami poziomu glukozy we krwi, definiowanymi przez wynik wskaźnika labilności w ciągu dnia (06:00 do 23:59), średnią amplitudę odchylenia glikemicznego (MAGE) lub współczynnik zmienności glukozy (CV) uzyskany z CGM większy lub równy 75. percentyl w referencyjnej kohorcie T2D w okresie
• Biegły w angielskim.
• Stabilny psychicznie i zdolny do przestrzegania procedur protokołu badania.
• Konsekwentne stosowanie CGM przez co najmniej 4 tygodnie przed sprawdzeniem kwalifikacji do badania.
• Chęć korzystania z dostarczonego w ramach badania profesjonalnego systemu CGM przez co najmniej 20 kolejnych dni w okresie badań przesiewowych przed przeszczepieniem i przez co najmniej 14 kolejnych dni bezpośrednio po przeszczepieniu, a następnie co 3 miesiące, przy uzyskaniu ponad 70% danych w całym okresie badania poprzeszczepowego: i zgodnie z instrukcjami oraz chęć przestrzegania wymagań systemowych przez cały czas trwania badania.
• Chęć i zdolność do przestrzegania codziennych wpisów w dzienniku nauki. Pacjent musi wykazać przestrzeganie codziennych wpisów w dzienniczku pomiędzy wizytami 2 i 3
• Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych, monitorowania poziomu glukozy we krwi z palca i innych procedur badawczych.
• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody, wskazującej, że uczestnik został poinformowany o wszystkich aspektach badania.

Kryteria wyłączenia:

• Masa ciała powyżej 80 kg lub wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m2
• Zapotrzebowanie na insulinę >0,8 jednostek/kg/dzień lub <15 jednostek/dzień.
• Badanie przesiewowe w moczu Stosunek kreatyniny do peptydu C 120 minut po MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0%.
• Pacjenci ze znacznym rozregulowaniem glikemii, objawiającym się co najmniej jednym epizodem cukrzycowej kwasicy ketonowej w roku poprzedzającym włączenie.
• Nieleczona lub niestabilna proliferacyjna retinopatia cukrzycowa.
• Obecność lub historia owrzodzeń stóp lub amputacji.
• Obecność lub historia ciężkiej neuropatii obwodowej.
• Obecność lub historia przeciwciał anty-HLA reagujących z panelem powyżej tła oznaczona cytometrią przepływową, dodatnia próba krzyżowa lub obecność lub historia przeciwciał z wykazaną specyficznością dawczą przy użyciu testów Luminex Single Antigen Bead (SAB) z MFI > 500. Badanie przesiewowe przeciwciał HLA wykaże powtarzać regularnie, będąc na liście oczekujących.
• Obecność lub historia przeciwciał swoistych dla dawcy wykrytych za pomocą testu Luminex SAB, cytometrii przepływowej lub próby krzyżowej cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC).
• Istniejące wcześniej komórki B pamięci specyficzne dla HLA dawcy wykryte przez specyficzne dla dawcy przeciwciała HLA za pomocą testu Luminex SAB w supernatantach hodowli poliklonalnie stymulowanych limfocytów krwi obwodowej biorcy (PBL).
• IFN-γ ELISpot wskazuje na istniejące wcześniej uczulenie limfocytów T na szlaku bezpośrednim lub pośrednim w stosunku do panelu dawców (obserwowane po pierwszym wlewie ADL w teście przeciwko rzeczywistemu dawcy przy użyciu wyjściowych PBL pacjenta).
• Poprzedni przeszczep komórki wyspowej, nerki, trzustki i/lub innej komórki lub narządu.
• Obecność lub historia aktywnych infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), ludzkich wirusów limfotroficznych limfocytów T (HTLV1 i HTLV2) ​​lub gruźlicy. Pacjenci z laboratoryjnymi dowodami aktywnego zakażenia są wykluczani nawet w przypadku braku klinicznych dowodów aktywnego zakażenia. Nie wyklucza się pacjentów z łagodnymi zakażeniami grzybiczymi skóry i paznokci.
• Ujemny wynik badania przesiewowego w kierunku wirusa Epsteina-Barra (EBV) metodą oznaczania immunoglobuliny G (IgG).
• Negatywne badanie przesiewowe w kierunku wirusa cytomegalii (CMV) metodą oznaczania IgG.
• Inwazyjne zakażenie aspergillusem, histoplazmozą lub kokcydiomikozą w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania.
• Jakakolwiek historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem całkowicie usuniętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.
• Mężczyźni ze zwiększonym stężeniem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) >4, chyba że wykluczono nowotwór złośliwy.
• Ciśnienie krwi: SPP > 160 mmHg lub DPB > 100 mmHg. Nie wyklucza się pacjentów z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym stosujących ≤2 leki przeciwnadciśnieniowe.
• Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR, przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 ml/min/1,73 m2. Ścisli wegetarianie i weganie z obliczonym GFR <70 ml/min/1,73 m2 są wyłączone. Bezwzględna (surowa) wartość GFR zostanie zastosowana w przypadku pacjentów o powierzchni ciała >1,73 m2.
• Wartość wyjściowa Hb poniżej dolnej granicy normy; limfopenia (<1000/µl), neutropenia (<1500/µl) lub małopłytkowość (płytki krwi <100 000/µl). Do badania dopuszcza się pacjentów z limfopenią, jeśli badacz uzna, że ​​nie ma dodatkowego ryzyka i uzyska zgodę hematologa.
• Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 9 miesięcy otrzymali transfuzję krwi lub erytropoetynę, planują otrzymać transfuzję krwinek czerwonych lub erytropoetynę w trakcie udziału w badaniu lub cierpią na schorzenia wpływające na obrót czerwonych krwinek (takie jak talasemia lub niedokrwistość).
• Dowody mutacji czynnika V lub innych znanych stanów nadkrzepliwości
• Jakakolwiek koagulopatia lub stan chorobowy (np. zastawkowe lub niezastawkowe migotanie przedsionków) wymagający długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryną lub bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) po przeszczepieniu (dozwolone jest leczenie aspiryną w małych dawkach [325 mg PO]) lub u pacjentów z międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5. Stosowanie leku Plavix jest dozwolone wyłącznie w połączeniu z zabiegiem minilaparotomii podczas przeszczepiania wysp.
• Hiperlipidemia pomimo leczenia zachowawczego (cholesterol lipoprotein o małej gęstości [LDL] na czczo > 130 mg/dl, leczony lub nieleczony i/lub trójglicerydy na czczo > 200 mg/dl).

• Ciężka współistniejąca choroba serca, charakteryzująca się którymkolwiek z poniższych stanów:

  • Niedawny zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy).
  • Dowody niedokrwienia w funkcjonalnym badaniu serca w ciągu ostatniego roku.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory <50%.
  • Ciężka choroba zastawkowa wymagająca leczenia, naprawy lub wymiany na protezę zastawkową.
• Trwałe podwyższenie wyników testów czynności wątroby w momencie włączenia do badania. Utrzymujące się wartości AspAT, ALT, ALP, z wartościami >1,5-krotności górnej granicy normy lub bilirubiny całkowitej >1,2 mg/dL, wykluczą pacjenta.
• Nadciśnienie wrotne.
• Objawowa kamica pęcherzyka żółciowego.
• Aktywne lub przewlekłe zapalenie trzustki.
• Objawowa choroba wrzodowa żołądka.
• Ciężka, nieustępująca biegunka, wymioty lub inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać zdolność wchłaniania leków doustnych.
• Niekontrolowana lub nieleczona choroba tarczycy lub niewydolność nadnerczy. Dopuszcza się możliwość leczenia pacjentów z leczoną autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, jeśli leczenie trwa co najmniej 6 miesięcy.
• Leczenie schorzenia wymagającego przewlekłego stosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem stosowania prednizonu w dawce ≤5 mg na dobę lub równoważnej dawki hydrokortyzonu, wyłącznie w ramach fizjologicznej terapii zastępczej.
• Leczenie wziewnymi kortykosteroidami w dawce, o której wiadomo, że ma działanie ogólnoustrojowe (np. >0,4 mg/dobę flutykazonu).
• Leczenie dowolnym schematem immunosupresyjnym w momencie włączenia.
• Brak możliwości odstawienia w chwili włączenia jakiegokolwiek leku przeciwcukrzycowego innego niż insulina.
• Osoby, które planują stosować w trakcie badania hydroksymocznik lub inne substancje (np. kwas moczowy, ksyloza, acetaminofen, L-DOPA), o których wiadomo, że wpływają na dokładność CGM.
• Użycie dowolnego badanego środka w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Podanie z żywą atenuowaną(-ymi) szczepionką(-ami) w ciągu 2 miesięcy od włączenia do badania.
• Dla kobiet: Dodatni wynik testu ciążowego, obecnie karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych przez czas trwania badania i 4 miesiące po jego zakończeniu. W przypadku mężczyzn: zamiar prokreacji w czasie trwania badania lub w ciągu 4 miesięcy po jego przerwaniu lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcji. 45) Każdy stan chorobowy, który w ocenie badacza będzie zakłócał bezpieczne uczestnictwo w badaniu.