Tolerancia a los alotrasplantes de islotes en la diabetes

Criterios de inclusión:

• Historia clínica compatible con diabetes tipo 2 mediada predominantemente por insuficiencia de células β (PBF-T2D), con inicio de la enfermedad entre los 31 y 60 años de edad, <5 años desde el diagnóstico hasta el uso de insulina y con dependencia de insulina durante ≥5 años en el momento de la inscripción
• Baja masa de células β de los islotes, indicada por una respuesta aguda del péptido C a la arginina intravenosa de <1,0 ng/ml
• Función baja de las células β de los islotes, definida por un índice de respuesta de las células β ≤10 x10e-9 min-1, estimado a partir de las concentraciones plasmáticas de glucosa y péptido C medidas durante una prueba de tolerancia a comidas mixtas utilizando el modelo mínimo de péptido C oral
• Sensibilidad a la insulina parcialmente conservada, definida como SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min por pmol/L, a partir de las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina medidas durante el MMTT utilizando el modelo mínimo oral.

• Ausencia de etiología autoinmune de la diabetes (diabetes tipo 1, diabetes autoinmune tardía en adultos o diabetes autoinmune grave), sugerida al cumplir los tres criterios siguientes:

  1. Ningún familiar de primer grado diagnosticado con diabetes tipo 1
  2. Sin anticuerpos detectables contra células de los islotes (ICA) ni autoanticuerpos de los islotes GADA, IA-2A y ZnT8A (IAA positivo por sí solo no es indicativo de una etiología autoinmune de la diabetes en personas tratadas con insulina)
  3. Puntuación de riesgo genético 2 (GRS2) baja de diabetes tipo 1 de <8
• Participación en el control intensivo de la diabetes definido como el autocontrol de los valores de glucosa, incluido el control continuo de la glucosa (MCG) con el dispositivo CGM utilizado al menos el 70 % del tiempo durante aproximadamente 10 días al mes y mediante la administración de 3 o más inyecciones de insulina. cada día o terapia con bomba de insulina. Dicho manejo deberá estar bajo la dirección de un endocrinólogo con al menos 3 evaluaciones clínicas durante los 12 meses previos a la inscripción al estudio.

• No alcanzar los objetivos glucémicos (ADA 2023) a pesar del control intensivo de la diabetes, el cumplimiento del paciente y la consideración de los factores del paciente y de la enfermedad, indicado al cumplir uno de los siguientes criterios:

  • Incapacidad para alcanzar y mantener niveles de HbA1c <8,0%.
  • Incapacidad para alcanzar y mantener niveles de HbA1c <7,0 % en los 12 meses anteriores sin gastar >1,0 % tiempo en hipoglucemia de nivel 2 o experimentando episodios de hipoglucemia graves.
  • Al menos un evento de hipoglucemia grave inexplicable (definido como neuroglucopenia que requiere intervención activa para el tratamiento por parte de un tercero) (Seaquist 2013) o un patrón de hipoglucemia de nivel 2 inexplicable y recurrente (<54 mg/dl) en los 12 meses anteriores, o documentación de Hipoglucemia de nivel 1 (<70 mg/dL) durante >8,0 % del tiempo, o documentación de hipoglucemia de nivel 2 durante >2,0 % del tiempo durante el período de detección.
  • Durante el día (de 06:00 a. m. a 11:59 p. m.) tiempo de glucosa en el rango (70-180 mg/dL), ≤50 %
  • Durante el día (de 06:00 a. m. a 11:59 p. m.) tiempo de glucosa por encima del rango >250 mg/dL, ≥10%
  • Marcada labilidad glucémica caracterizada por amplias oscilaciones en la glucosa en sangre definidas por una puntuación del índice de labilidad durante el día (de 06:00 a. m. a 11:59 p. m.), amplitud media de excursión glucémica (MAGE) o coeficiente de variación de glucosa (CV) derivado de MCG mayor o igual a el percentil 75 en una cohorte de referencia de diabetes tipo 2 durante el
• Fluido en inglés.
• Mentalmente estable y capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.
• Uso constante de MCG durante al menos 4 semanas antes de la evaluación de elegibilidad para el estudio.
• Voluntad de utilizar el sistema CGM profesional proporcionado por el estudio durante un mínimo de 20 días consecutivos durante el período de selección previo al trasplante y durante un mínimo de 14 días consecutivos inmediatamente después del trasplante y cada 3 meses a partir de entonces con más del 70% de obtención de datos durante todo el seguimiento del estudio posterior al trasplante. en funcionamiento y según las instrucciones y voluntad de cumplir con los requisitos del sistema durante la duración del estudio.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las anotaciones diarias en un diario de estudio. El sujeto debe demostrar el cumplimiento de las anotaciones diarias en el diario entre las Visitas 2 y 3.
• Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio, control de glucosa en sangre por punción digital y otros procedimientos del estudio.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, indicando que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Peso corporal superior a 80 kg o índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2
• Requerimientos de insulina >0,8 unidades/kg/día o <15 U/día.
• Detección del índice de creatinina del péptido C en orina 120 minutos después del MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0%.
• Sujetos con desregulación glucémica sustancial, manifestada por al menos un episodio de cetoacidosis diabética en el año anterior a la inscripción.
• Retinopatía diabética proliferativa no tratada o inestable.
• Presencia o antecedentes de úlceras en los pies o amputaciones.
• Presencia o antecedentes de neuropatía periférica grave.
• La presencia o antecedentes de anticuerpos anti-HLA reactivos al panel por encima del fondo mediante citometría de flujo, pruebas cruzadas positivas o la presencia o antecedentes de anticuerpos con especificidad demostrada del donante mediante ensayos Luminex Single Antigen Bead (SAB) con un MFI >500 para la detección de anticuerpos HLA repetirse periódicamente mientras esté en la lista de espera.
• Presencia o antecedentes de anticuerpos específicos del donante detectados mediante el ensayo Luminex SAB o una citometría de flujo o una prueba cruzada de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
• Células B de memoria HLA específicas de donantes preexistentes detectadas mediante anticuerpos HLA específicos de donantes mediante el ensayo Luminex SAB en sobrenadantes de cultivo de linfocitos de sangre periférica (PBL) del receptor estimulados policlonalmente.
• IFN-γ ELISpot indica una sensibilización de células T por vía directa o indirecta preexistente frente a un panel de donantes (seguida después de la primera infusión de ADL mediante un ensayo frente a un donante real utilizando los PBL basales del paciente).
• Un trasplante previo de células de los islotes, riñón, páncreas y/u otra célula u órgano.
• Presencia o antecedentes de infecciones activas, incluidas hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus linfotróficos de células T humanas (HTLV1 y HTLV2) ​​o tuberculosis. Los sujetos con evidencia de laboratorio de infección activa se excluyen incluso en ausencia de evidencia clínica de infección activa. No se excluyen los sujetos con infecciones leves por hongos en la piel y las uñas.
• Cribado negativo para el virus de Epstein-Barr (VEB) mediante determinación de inmunoglobulina G (IgG).
• Cribado negativo para citomegalovirus (CMV) mediante determinación de IgG.
• Infección invasiva por aspergillus, histoplasmosis o coccidiomicosis dentro del año anterior a la inscripción.
• Cualquier antecedente de malignidad, excepto carcinoma de piel escamoso o de células basales completamente resecado.
• Sujetos masculinos con elevación del antígeno prostático específico (PSA)> 4, a menos que se haya excluido la malignidad.
• Presión arterial: SPP >160 mmHg o DPB >100 mmHg. No se excluyen los sujetos con hipertensión bien controlada que toman ≤2 agentes antihipertensivos.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG, utilizando la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 ml/min/1,73 m2. Vegetarianos estrictos y veganos con una TFG calculada <70 ml/min/1,73 Se excluyen los m2. El valor absoluto (bruto) de TFG se utilizará para sujetos con superficies corporales> 1,73 m2.
• Hb inicial por debajo de los límites inferiores de lo normal; linfopenia (<1000/μL), neutropenia (<1500/μL) o trombocitopenia (plaquetas <100 000/μL). Se permiten sujetos con linfopenia si el investigador determina que no existe riesgo adicional y obtiene la autorización de un hematólogo.
• Sujetos que hayan recibido una transfusión de sangre o eritropoyetina en los 9 meses anteriores, planeen recibir una transfusión de glóbulos rojos o eritropoyetina durante el transcurso de su participación en el estudio o tengan afecciones que alteren el recambio de glóbulos rojos (como talasemia o anemia).
• Evidencia de mutación del factor V u otros estados de hipercoagulabilidad conocidos
• Cualquier coagulopatía o afección médica (p. ej., fibrilación auricular valvular o no valvular) que requiera terapia anticoagulante a largo plazo (p. ej., warfarina o anticoagulantes orales directos) después del trasplante (se permite el tratamiento con aspirina en dosis bajas [325 mg VO]) o sujetos con una razón internacional normalizada (INR) >1,5. El uso de Plavix está permitido sólo junto con un procedimiento de minilaparotomía en el momento del trasplante de islotes.
• Hiperlipidemia a pesar del tratamiento médico (colesterol de lipoproteínas de baja densidad [LDL] en ayunas >130 mg/dL, tratado o no tratado; y/o triglicéridos en ayunas >200 mg/dL).

• Enfermedad cardíaca grave coexistente, caracterizada por cualquiera de estas condiciones:

  • Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses).
  • Evidencia de isquemia en un examen cardíaco funcional en el último año.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%.
  • Enfermedad valvular grave que requiere tratamiento médico, reparación o reemplazo con válvula protésica.
• Elevación persistente de las pruebas de función hepática en el momento del ingreso al estudio. AST, ALT, ALP persistentes, con valores >1,5 veces los límites superiores de bilirrubina normal o total >1,2 mg/dL, excluirán a un sujeto.
• Hipertensión portal.
• Colecistolitiasis sintomática.
• Pancreatitis activa o crónica.
• Enfermedad ulcerosa péptica sintomática.
• Diarrea, vómitos u otros trastornos gastrointestinales graves y persistentes que pueden interferir con la capacidad de absorber medicamentos orales.
• Enfermedad tiroidea no controlada o no tratada o insuficiencia suprarrenal. Se permiten sujetos con hipotiroidismo autoinmune tratado si reciben tratamiento estable durante al menos 6 meses.
• Recibir tratamiento por una afección médica que requiera el uso crónico de esteroides sistémicos, excepto el uso de ≤5 mg de prednisona al día, o una dosis equivalente de hidrocortisona, solo para reemplazo fisiológico.
• Tratamiento con corticosteroides inhalados a una dosis que se sabe que tiene efectos sistémicos (p. ej., >0,4 mg/día de fluticasona).
• Tratamiento con cualquier régimen inmunosupresor al momento de la inscripción.
• Incapacidad para suspender cualquier medicamento antidiabético que no sea insulina en el momento de la inscripción.
• Sujetos que planean usar durante el estudio hidroxiurea u otras sustancias (p. ej., ácido úrico, xilosa, acetaminofén, L-DOPA) que se sabe que afectan la precisión de la MCG.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Administración con vacunas vivas atenuadas dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción.
• Para mujeres: prueba de embarazo positiva, actualmente en período de lactancia o falta de voluntad para utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante la duración del estudio y 4 meses después de la interrupción. Para sujetos masculinos: intención de procrear durante la duración del estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la interrupción o falta de voluntad para utilizar medidas anticonceptivas eficaces. 45) Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, interferirá con la participación segura en el ensayo.