Toleranz gegenüber Insel-Allotransplantationen bei Diabetes

Einschlusskriterien:

• Die klinische Vorgeschichte ist mit einem überwiegend durch β-Zellversagen verursachten Typ-2-Diabetes (PBF-T2D) vereinbar, mit Krankheitsbeginn im Alter von 31 bis 60 Jahren, <5 Jahren von der Diagnose bis zur Insulinanwendung und mit einer Insulinabhängigkeit seit ≥5 Jahren der Zeitpunkt der Einschreibung
• Geringe Insel-β-Zellmasse, angezeigt durch eine akute C-Peptid-Reaktion auf i.v. Arginin von <1,0 ng/ml
• Niedrige Insel-β-Zellfunktion, definiert durch einen β-Zell-Reaktionsindex ≤ 10 x 10e-9 min-1, geschätzt aus Plasmaglukose- und C-Peptid-Konzentrationen, gemessen während eines Tests zur Verträglichkeit gemischter Mahlzeiten unter Verwendung des oralen C-Peptid-Minimalmodells
• Teilweise erhaltene Insulinsensitivität, definiert als SI ≥10 x 10e-5 dL/kg/min pro pmol/L, aus Plasmaglukose- und Insulinkonzentrationen, gemessen während der MMTT unter Verwendung des oralen Minimalmodells.

• Fehlen einer autoimmunen Ätiologie von Diabetes (Typ-1-Diabetes, später Autoimmundiabetes bei Erwachsenen oder schwerer Autoimmundiabetes), was durch die Erfüllung der folgenden drei Kriterien vermutet wird:

  1. Bei keinem Verwandten ersten Grades wurde Typ-1-Diabetes diagnostiziert
  2. Keine nachweisbaren Inselzell-Antikörper (ICA) und keine GADA-, IA-2A- und ZnT8A-Inselautoantikörper (positive IAA allein weisen nicht auf eine autoimmune Ätiologie von Diabetes bei mit Insulin behandelten Personen hin)
  3. Niedriger genetischer Risiko-Score 2 (GRS2) für Typ-1-Diabetes von <8
• Beteiligung an einer intensiven Diabetesbehandlung, definiert als Selbstüberwachung der Glukosewerte, einschließlich kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM), wobei das CGM-Gerät mindestens 70 % der Zeit an etwa 10 Tagen pro Monat genutzt wird, und durch die Verabreichung von 3 oder mehr Insulininjektionen jeden Tag oder Insulinpumpentherapie. Eine solche Behandlung muss unter der Leitung eines Endokrinologen erfolgen, der in den letzten 12 Monaten vor der Studieneinschreibung mindestens drei klinische Untersuchungen durchgeführt hat.

• Nichterreichen der glykämischen Ziele (ADA 2023) trotz intensiver Diabetesbehandlung, Patientencompliance und Berücksichtigung von Patienten- und Krankheitsfaktoren, angezeigt durch die Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

  • Unfähigkeit, HbA1c-Werte <8,0 % zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
  • Unfähigkeit, in den letzten 12 Monaten einen HbA1c-Wert von <7,0 % zu erreichen und aufrechtzuerhalten, ohne mehr als 1,0 % auszugeben Zeit einer Hypoglykämie der Stufe 2 oder schwere hypoglykämische Episoden.
  • Mindestens ein ungeklärtes schweres hypoglykämisches Ereignis (definiert als Neuroglykopenie, die ein aktives Eingreifen zur Behandlung durch einen Dritten erfordert) (Seaquist 2013) oder ein Muster unerklärlicher und wiederkehrender Hypoglykämie der Stufe 2 (<54 mg/dl) in den letzten 12 Monaten oder Dokumentation davon Hypoglykämie der Stufe 1 (<70 mg/dl) für >8,0 % der Zeit oder Dokumentation einer Hypoglykämie der Stufe 2 für >2,0 % der Zeit während des Screeningzeitraums.
  • Tagsüber (06:00 bis 23:59 Uhr) Glukosezeit im Bereich (70–180 mg/dl), ≤ 50 %
  • Tagsüber (06:00 bis 23:59 Uhr) Glukosezeit über dem Bereich >250 mg/dL, ≥10 %
  • Ausgeprägte glykämische Labilität, gekennzeichnet durch große Schwankungen des Blutzuckers, definiert durch einen Labilitätsindexwert tagsüber (06:00 bis 11:59 Uhr), eine mittlere Amplitude der glykämischen Exkursion (MAGE) oder einen aus CGM abgeleiteten Glukosekoeffizienten (CV), der größer oder gleich ist das 75. Perzentil in einer Referenz-T2D-Kohorte während des
• Fließend Englisch.
• Geistig stabil und in der Lage, die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
• Konsequente Anwendung von CGM für mindestens 4 Wochen vor dem Screening auf Studienberechtigung.
• Bereitschaft, das von der Studie bereitgestellte professionelle CGM-System an mindestens 20 aufeinanderfolgenden Tagen während des Screening-Zeitraums vor der Transplantation und an mindestens 14 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach der Transplantation und danach alle 3 Monate zu verwenden, wobei während der gesamten Zeit nach der Transplantation eine Datenerfassung von mehr als 70 % erfolgt. und gemäß den Anweisungen sowie die Bereitschaft, die Systemanforderungen für die Dauer des Studiums einzuhalten.
• Bereit und in der Lage, tägliche Eintragungen in ein Studientagebuch einzuhalten. Der Proband muss nachweisen, dass er die täglichen Einträge im Tagebuch zwischen den Besuchen 2 und 3 einhält
• Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Blutzuckermessungen aus der Fingerbeere und andere Studienverfahren einzuhalten.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, aus der hervorgeht, dass der Proband über alle Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

• Körpergewicht über 80 kg oder Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2
• Insulinbedarf >0,8 Einheiten/kg/Tag oder <15 U/Tag.
• Screening des C-Peptid-Kreatinin-Verhältnisses im Urin 120 Minuten nach MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Probanden mit erheblicher glykämischer Dysregulation, die sich durch mindestens eine Episode diabetischer Ketoazidose im Jahr vor der Einschreibung manifestierte.
• Unbehandelte oder instabile proliferative diabetische Retinopathie.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte von Fußgeschwüren oder Amputationen.
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer schweren peripheren Neuropathie.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte von Panel-reaktiven Anti-HLA-Antikörpern über dem Hintergrund durch Durchflusszytometrie, positiver Kreuzvergleich oder Vorhandensein oder Vorgeschichte von Antikörpern mit nachgewiesener Spenderspezifität mithilfe von Luminex Single Antigen Bead (SAB)-Assays mit einem MFI >500 HLA-Antikörper-Screening während der Warteliste regelmäßig wiederholt werden.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte von spenderspezifischen Antikörpern, nachgewiesen durch den Luminex SAB-Assay oder eine Durchflusszytometrie oder einen Kreuzvergleich mit komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC).
• Bereits vorhandene Spender-HLA-spezifische Gedächtnis-B-Zellen, nachgewiesen durch spenderspezifische HLA-Antikörper mittels Luminex SAB-Assay in Kulturüberständen polyklonal stimulierter peripherer Blutlymphozyten (PBLs) des Empfängers.
• IFN-γ-ELISpot weist auf eine bereits bestehende direkte oder indirekte T-Zell-Sensibilisierung gegen eine Gruppe von Spendern hin (gefolgt von der ersten ADL-Infusion durch einen Test gegen den tatsächlichen Spender unter Verwendung der Basis-PBLs des Patienten).
• Eine frühere Inselzellen-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsen- und/oder andere Zell- oder Organtransplantation.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, humanes Immundefizienzvirus (HIV), humane T-Zell-lymphotrophe Viren (HTLV1 und HTLV2) ​​oder Tuberkulose. Probanden mit Labornachweisen einer aktiven Infektion werden ausgeschlossen, auch wenn kein klinischer Nachweis einer aktiven Infektion vorliegt. Personen mit leichten Haut- und Nagelpilzinfektionen sind nicht ausgeschlossen.
• Negatives Screening auf Epstein-Barr-Virus (EBV) durch Bestimmung von Immunglobulin G (IgG).
• Negatives Screening auf Cytomegalovirus (CMV) durch IgG-Bestimmung.
• Invasive Aspergillus-, Histoplasmose- oder Kokzidiomykose-Infektion innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung.
• Jegliche bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme eines vollständig resezierten Plattenepithelkarzinoms oder Basalzellkarzinoms der Haut.
• Männliche Probanden mit einem Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) >4, es sei denn, eine Malignität wurde ausgeschlossen.
• Blutdruck: SPP >160 mmHg oder DPB >100 mmHg. Personen mit gut kontrolliertem Bluthochdruck unter ≤2 blutdrucksenkenden Mitteln sind nicht ausgeschlossen.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR, unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung <80 ml/min/1,73 m2. Strenge Vegetarier und Veganer mit einer berechneten GFR <70 ml/min/1,73 m2 sind ausgeschlossen. Der absolute (rohe) GFR-Wert wird für Probanden mit einer Körperoberfläche >1,73 m2 verwendet.
• Der Hb-Ausgangswert liegt unter den unteren Grenzwerten des Normalwerts. Lymphopenie (<1.000/μL), Neutropenie (<1.500/μL) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100.000/μL). Patienten mit Lymphopenie sind zugelassen, wenn der Prüfer feststellt, dass kein zusätzliches Risiko besteht, und die Genehmigung eines Hämatologen einholt.
• Probanden, die in den letzten 9 Monaten eine Bluttransfusion oder Erythropoietin erhalten haben, planen, im Laufe der Studienteilnahme eine Transfusion roter Blutkörperchen oder Erythropoietin zu erhalten oder unter Erkrankungen zu leiden, die den Umsatz roter Blutkörperchen verändern (z. B. Thalassämie oder Anämie).
• Hinweise auf eine Faktor-V-Mutation oder andere bekannte hyperkoagulierbare Zustände
• Jede Koagulopathie oder jeder medizinische Zustand (z. B. valvuläres oder nicht-valvuläres Vorhofflimmern), das nach der Transplantation eine langfristige Antikoagulanzientherapie (z. B. Warfarin oder direkte orale Antikoagulanzien) erfordert (eine Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin [325 mg p.o.] ist zulässig) oder Personen mit ein international normalisiertes Verhältnis (INR) >1,5. Die Verwendung von Plavix ist nur in Verbindung mit einer Mini-Laparotomie zum Zeitpunkt der Inseltransplantation zulässig.
• Hyperlipidämie trotz medikamentöser Therapie (Nüchtern-Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin [LDL] >130 mg/dl, behandelt oder unbehandelt; und/oder Nüchtern-Triglyceride >200 mg/dl).

• Schwere gleichzeitig bestehende Herzerkrankung, gekennzeichnet durch eine dieser Erkrankungen:

  • Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate).
  • Nachweis einer Ischämie bei einer funktionellen Herzuntersuchung innerhalb des letzten Jahres.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %.
  • Schwere Klappenerkrankung, die eine medizinische Behandlung, Reparatur oder den Ersatz durch eine Klappenprothese erfordert.
• Anhaltende Erhöhung der Leberfunktionswerte zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Anhaltende AST-, ALT- und ALP-Werte mit Werten > dem 1,5-fachen der Obergrenzen des Normalwerts oder Gesamtbilirubin > 1,2 mg/dl führen zum Ausschluss einer Person.
• Portale Hypertonie.
• Symptomatische Cholezystolithiasis.
• Aktive oder chronische Pankreatitis.
• Symptomatische Magengeschwürerkrankung.
• Schwerer anhaltender Durchfall, Erbrechen oder andere Magen-Darm-Störungen, die möglicherweise die Fähigkeit zur Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen.
• Unkontrollierte oder unbehandelte Schilddrüsenerkrankung oder Nebenniereninsuffizienz. Patienten mit behandelter Autoimmunhypothyreose sind zugelassen, wenn sie mindestens 6 Monate lang eine stabile Behandlung erhalten.
• Sie erhalten eine Behandlung wegen einer Erkrankung, die eine chronische Anwendung systemischer Steroide erfordert, mit Ausnahme der Anwendung von ≤ 5 mg Prednison täglich oder einer äquivalenten Dosis Hydrocortison, nur als physiologischer Ersatz.
• Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden in einer Dosis, von der bekannt ist, dass sie systemische Wirkungen hat (z. B. > 0,4 ​​mg/Tag Fluticason).
• Behandlung mit einem beliebigen immunsuppressiven Regime zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Unfähigkeit, bei der Einschreibung andere Antidiabetika als Insulin abzusetzen.
• Probanden, die während der Studie Hydroxyharnstoff oder andere Substanzen (z. B. Harnsäure, Xylose, Paracetamol, L-DOPA) verwenden möchten, von denen bekannt ist, dass sie die CGM-Genauigkeit beeinträchtigen.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Verabreichung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung.
• Für weibliche Probanden: Positiver Schwangerschaftstest, derzeit Stillen oder mangelnde Bereitschaft zur Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studie und 4 Monate nach Absetzen. Für männliche Probanden: Fortpflanzungsabsicht während der Dauer der Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Abbruch oder mangelnde Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. 45) Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die sichere Teilnahme an der Studie beeinträchtigt.