Толерантность к островковым аллотрансплантатам при диабете

Критерии включения:

• Клинический анамнез совместим с преимущественно диабетом 2 типа, опосредованным недостаточностью β-клеток (PBF-T2D), с началом заболевания в возрасте от 31 до 60 лет, <5 лет от диагноза до начала применения инсулина и с инсулиновой зависимостью в течение ≥5 лет при время регистрации
• Низкая масса островковых β-клеток, о чем свидетельствует острая реакция C-пептида на внутривенное введение аргинина <1,0 нг/мл.
• Низкая функция островковых β-клеток, определяемая индексом чувствительности β-клеток ≤10 x10e-9 мин-1, оцениваемым по концентрациям глюкозы в плазме и C-пептида, измеренным во время теста на толерантность к смешанной пище с использованием минимальной модели перорального C-пептида.
• Частично сохраненная чувствительность к инсулину, определяемая как SI ≥10 x10e-5 дл/кг/мин на пмоль/л, на основе концентраций глюкозы и инсулина в плазме, измеренных во время MMTT с использованием минимальной оральной модели.

• Отсутствие аутоиммунной этиологии диабета (диабет 1 типа, поздний аутоиммунный диабет у взрослых или тяжелый аутоиммунный диабет), предполагаемое при соответствии следующим трем критериям:

  1. Ни у одного родственника первой степени родства не диагностирован СД1.
  2. Отсутствие обнаруживаемых антител к островковым клеткам (ICA) и отсутствие аутоантител к островкам GADA, IA-2A и ZnT8A (положительные результаты только по IAA не указывают на аутоиммунную этиологию диабета у лиц, получающих инсулин).
  3. Низкий показатель генетического риска диабета 1 типа 2 (GRS2) <8
• Участие в интенсивном лечении диабета, определяемом как самоконтроль показателей глюкозы, включая непрерывный мониторинг уровня глюкозы (CGM) с использованием устройства CGM не менее 70% времени в течение примерно 10 дней в месяц, а также путем введения 3 или более инъекций инсулина. каждый день или терапия инсулиновой помпой. Такое ведение должно проводиться под руководством эндокринолога, прошедшего как минимум 3 клинических оценки в течение 12 месяцев до включения в исследование.

• Недостижение целевых показателей гликемии (ADA 2023), несмотря на интенсивное лечение диабета, соблюдение режима лечения пациентами и учет факторов пациента и заболевания, на что указывает соответствие одному из следующих критериев:

  • Неспособность достичь и поддерживать уровень HbA1c <8,0%.
  • Невозможность достичь и поддерживать уровень HbA1c <7,0% в течение предыдущих 12 месяцев без затрат >1,0% время гипогликемии 2-го уровня или эпизоды тяжелой гипогликемии.
  • По крайней мере одно необъяснимое событие тяжелой гипогликемии (определяемое как нейрогликопения, требующая активного вмешательства для лечения третьей стороны) (Seaquist 2013) или картина необъяснимой и рецидивирующей гипогликемии 2-го уровня (<54 мг/дл) в предыдущие 12 месяцев, или документация о Гипогликемия 1-го уровня (<70 мг/дл) в течение >8,0% времени или документирование гипогликемии 2-го уровня в течение >2,0% времени в течение периода скрининга.
  • Дневное время (с 06:00 до 23:59) время глюкозы в диапазоне (70–180 мг/дл), ≤50 %
  • Дневное время (с 06:00 до 23:59) время глюкозы выше диапазона > 250 мг/дл, ≥10%
  • Выраженная гликемическая лабильность, характеризующаяся широкими колебаниями уровня глюкозы в крови, определяемыми по индексу лабильности в дневное время (с 06:00 до 21:59), средней амплитуде отклонения гликемии (MAGE) или коэффициенту вариации глюкозы (CV), полученному из CGM, который больше или равен 75-й процентиль в эталонной когорте СД2 во время
• Свободно владеющий английским.
• Психически устойчив и способен соблюдать процедуры протокола исследования.
• Последовательное использование CGM в течение как минимум 4 недель до проверки на соответствие критериям участия в исследовании.
• Готовность использовать предоставленную исследованием профессиональную систему CGM в течение минимум 20 дней подряд в течение периода скрининга перед трансплантацией и в течение минимум 14 дней подряд сразу после трансплантации и каждые 3 месяца после этого с получением более 70% данных на протяжении всего периода последующего исследования после трансплантации. в соответствии с инструкциями и готовностью соблюдать системные требования на протяжении всего обучения.
• Желание и возможность выполнять ежедневные записи в учебном дневнике. Субъект должен продемонстрировать соблюдение ежедневных записей в дневнике между посещениями 2 и 3.
• Желание и возможность соблюдать все запланированные посещения, планы лечения, лабораторные анализы, мониторинг уровня глюкозы в крови из пальца и другие процедуры исследования.
• Возможность предоставить письменное информированное согласие с указанием того, что субъект был проинформирован обо всех аспектах исследования.

Критерий исключения:

• Масса тела более 80 кг или индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2.
• Потребность в инсулине >0,8 ЕД/кг/день или <15 ЕД/день.
• Скрининговое соотношение С-пептида и креатинина в моче через 120 минут после MMTT ≥0,6 нмоль/ммоль
• HbA1c >9,0%.
• Субъекты со значительной гликемической дисрегуляцией, проявляющейся как минимум одним эпизодом диабетического кетоацидоза за год до включения в исследование.
• Нелеченая или нестабильная пролиферативная диабетическая ретинопатия.
• Наличие или история язв стоп или ампутаций.
• Наличие или история тяжелой периферической нейропатии.
• Наличие или история панель-реактивных анти-HLA-антител выше фона по данным проточной цитометрии, положительное перекрестное сопоставление или наличие или история антител с продемонстрированной донорской специфичностью с использованием анализов Luminex Single Antigen Bead (SAB) с MFI >500 при скрининге антител HLA. повторяться регулярно, пока вы находитесь в списке ожидания.
• Наличие или история донор-специфичных антител, обнаруженных с помощью анализа Luminex SAB или проточной цитометрии, или перекрестного сопоставления комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
• Ранее существовавшие донорские HLA-специфические B-клетки памяти, обнаруженные донор-специфичными HLA-антителами с помощью анализа Luminex SAB в культуральных супернатантах поликлонально стимулированных лимфоцитов периферической крови реципиента (PBL).
• ELISpot IFN-γ, указывающий на ранее существовавшую прямую или непрямую сенсибилизацию Т-клеток против группы доноров (после первой инфузии ADL путем анализа против фактического донора с использованием исходных PBL пациента).
• Предыдущий трансплантат островковых клеток, почек, поджелудочной железы и/или других клеток или органов.
• Наличие или история активных инфекций, включая гепатит B, гепатит C, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), лимфотрофные вирусы Т-клеток человека (HTLV1 и HTLV2) ​​или туберкулез. Субъекты с лабораторными признаками активной инфекции исключаются даже при отсутствии клинических доказательств активной инфекции. Не исключаются субъекты с легкими грибковыми инфекциями кожи и ногтей.
• Отрицательный результат скрининга на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) путем определения иммуноглобулина G (IgG).
• Отрицательный результат скрининга на цитомегаловирус (ЦМВ) путем определения IgG.
• Инвазивный аспергиллез, гистоплазмоз или кокцидиомикоз в течение одного года до включения в исследование.
• Любые злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением полностью удаленного плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи.
• Субъекты мужского пола с повышением уровня простатспецифического антигена (ПСА) >4, если не исключено злокачественное новообразование.
• Артериальное давление: СПД >160 мм рт.ст. или ДПД >100 мм рт.ст. Субъекты с хорошо контролируемой артериальной гипертензией, принимающей менее двух антигипертензивных препаратов, не исключаются.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ, по уравнению Эпидемиологического сотрудничества по хроническим заболеваниям почек (CKD-EPI) <80 мл/мин/1,73 м2. Строгие вегетарианцы и веганы с расчетной СКФ <70 мл/мин/1,73. м2 исключены. Абсолютное (исходное) значение СКФ будет использоваться для субъектов с площадью поверхности тела >1,73 м2.
• Исходный уровень гемоглобина ниже нижней границы нормы; лимфопения (<1000/мкл), нейтропения (<1500/мкл) или тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл). Субъекты с лимфопенией допускаются, если исследователь установит отсутствие дополнительного риска и получит разрешение гематолога.
• Субъекты, получившие переливание крови или эритропоэтина в течение предыдущих 9 месяцев, планируют получить переливание эритроцитов или эритропоэтина в ходе участия в исследовании или имеют состояния, которые изменяют оборот эритроцитов (например, талассемия или анемия).
• Доказательства мутации фактора V или других известных состояний гиперкоагуляции.
• Любая коагулопатия или медицинское состояние (например, клапанная или неклапанная фибрилляция предсердий), требующее длительной терапии антикоагулянтами (например, варфарином или прямыми пероральными антикоагулянтами) после трансплантации (разрешено лечение аспирином в низких дозах [325 мг перорально]), или у пациентов с международное нормализованное соотношение (МНО) >1,5. Использование Плавикс разрешено только в сочетании с процедурой мини-лапаротомии во время трансплантации островков.
• Гиперлипидемия, несмотря на медикаментозную терапию (холестерин липопротеинов низкой плотности [ЛПНП] натощак > 130 мг/дл, леченный или нелеченный; и/или триглицериды натощак > 200 мг/дл).

• Тяжелое сопутствующее заболевание сердца, характеризующееся любым из следующих состояний:

  • Недавний инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев).
  • Признаки ишемии при функциональном обследовании сердца в течение последнего года.
  • Фракция выброса левого желудочка <50%.
  • Тяжёлое заболевание клапанов, требующее медицинского лечения, ремонта или замены протезным клапаном.
• Стойкое повышение показателей функции печени на момент включения в исследование. Устойчивые показатели АСТ, АЛТ, ЩФ со значениями, превышающими верхнюю границу нормы в 1,5 раза, или общего билирубина >1,2 мг/дл исключают субъекта.
• Портальная гипертензия.
• Симптоматический холецистолитиаз.
• Активный или хронический панкреатит.
• Симптоматическая язвенная болезнь.
• Тяжелая непрекращающаяся диарея, рвота или другие желудочно-кишечные расстройства, потенциально препятствующие усвоению пероральных препаратов.
• Неконтролируемое или нелеченное заболевание щитовидной железы или недостаточность надпочечников. Субъекты с леченным аутоиммунным гипотиреозом допускаются к участию при условии стабильного лечения в течение не менее 6 месяцев.
• Прохождение лечения по поводу заболевания, требующего хронического применения системных стероидов, за исключением применения преднизолона в дозе <5 мг в день или эквивалентной дозы гидрокортизона только для физиологической замены.
• Лечение ингаляционными кортикостероидами в дозах, которые, как известно, оказывают системное действие (например, флутиказон >0,4 мг/день).
• Лечение любым иммуносупрессивным режимом на момент включения.
• Невозможность прекратить прием каких-либо противодиабетических препаратов, кроме инсулина, на момент включения в исследование.
• Субъекты, которые планируют использовать во время исследования гидроксимочевину или другие вещества (например, мочевую кислоту, ксилозу, ацетаминофен, L-ДОФА), о которых известно, что они влияют на точность МГМ.
• Использование любых исследуемых агентов в течение 4 недель после включения в исследование.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 2 месяцев после включения в программу.
• Для женщин: положительный тест на беременность, кормление грудью в настоящее время или нежелание использовать эффективные меры контрацепции на время исследования и через 4 месяца после прекращения. Для субъектов мужского пола: намерение произвести потомство во время исследования или в течение 4 месяцев после прекращения или нежелание использовать эффективные меры контрацепции. 45) Любое состояние здоровья, которое, по мнению следователя, будет препятствовать безопасному участию в исследовании.