Tolerantie voor eilandje-allotransplantaties bij diabetes

Inclusiecriteria:

• Klinische voorgeschiedenis die overeenkomt met voornamelijk door β-celfalen gemedieerde diabetes type 2 (PBF-T2D), met aanvang van de ziekte op een leeftijd van 31 tot 60 jaar, <5 jaar vanaf de diagnose tot aan het insulinegebruik, en met een insulineafhankelijkheid gedurende ≥5 jaar bij het tijdstip van inschrijving
• Lage β-celmassa van eilandjes, aangegeven door acute C-peptide-respons op IV-arginine van <1,0 ng/ml
• Lage β-celfunctie van eilandjes, gedefinieerd door β-celresponsiviteitsindex ≤10 x10e-9 min-1, geschat op basis van plasmaglucose- en C-peptideconcentraties gemeten tijdens een gemengde maaltijdtolerantietest met behulp van het orale C-peptide minimale model
• Gedeeltelijk behouden insulinegevoeligheid, gedefinieerd als SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min per pmol/L, uit plasmaglucose- en insulineconcentraties gemeten tijdens de MMTT met behulp van het orale minimale model.

• Afwezigheid van auto-immuun etiologie van diabetes (diabetes type 1, late auto-immuun diabetes bij volwassenen of ernstige auto-immuun diabetes), gesuggereerd door het voldoen aan de volgende drie criteria:

  1. Geen eerstegraads familielid gediagnosticeerd met T1D
  2. Geen detecteerbare antilichamen tegen eilandcellen (ICA) en geen auto-antilichamen tegen GADA, IA-2A en ZnT8A (positieve IAA alleen is niet indicatief voor de auto-immuunetiologie van diabetes bij met insuline behandelde personen)
  3. Lage genetische risicoscore 2 (GRS2) voor diabetes type 1 van <8
• Betrokkenheid bij intensief diabetesmanagement, gedefinieerd als zelfcontrole van glucosewaarden, inclusief continue glucosemonitoring (CGM) waarbij het CGM-apparaat ten minste 70% van de tijd wordt gebruikt gedurende ongeveer 10 dagen per maand, en door toediening van 3 of meer insuline-injecties elke dag of insulinepomptherapie. Een dergelijk beleid moet plaatsvinden onder leiding van een endocrinoloog met ten minste 3 klinische evaluaties gedurende de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

• Het niet behalen van de glykemische doelen (ADA 2023) ondanks intensief diabetesmanagement, therapietrouw van de patiënt en rekening houden met patiënt- en ziektefactoren, wat blijkt uit het voldoen aan een van de volgende criteria:

  • Onvermogen om HbA1c-niveaus <8,0% te bereiken en te behouden.
  • Onvermogen om HbA1c-waarden <7,0% te bereiken en te behouden in de afgelopen 12 maanden zonder meer dan 1,0% uit te geven tijd in niveau 2 hypoglykemie of het ervaren van ernstige hypoglykemische episoden.
  • Ten minste één onverklaarde ernstige hypoglykemische gebeurtenis (gedefinieerd als neuroglycopenie die actieve interventie vereist voor behandeling door een derde partij) (Seaquist 2013) of een patroon van onverklaarde en terugkerende hypoglykemie van niveau 2 (<54 mg/dl) in de afgelopen 12 maanden, of documentatie van Niveau 1-hypoglykemie (<70 mg/dl) gedurende >8,0% van de tijd, of documentatie van niveau 2-hypoglykemie gedurende >2,0% van de tijd tijdens de screeningperiode.
  • Overdag (06.00 uur tot 23.59 uur) glucosetijd binnen bereik (70-180 mg/dL), ≤50%
  • Overdag (06.00 uur tot 23.59 uur) glucosetijd boven bereik >250 mg/dl, ≥10%
  • Gemarkeerde glycemische labiliteit gekenmerkt door grote schommelingen in de bloedglucose gedefinieerd door een labiliteitsindexscore overdag (06.00 uur tot 23.59 uur), gemiddelde amplitude van glycemische excursie (MAGE) of glucosevariatiecoëfficiënt (CV) afgeleid van CGM groter dan of gelijk aan het 75e percentiel in een referentie-T2D-cohort tijdens de
• Vloeiend in het Engels.
• Mentaal stabiel en in staat om te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol.
• Consistent gebruik van CGM gedurende ten minste 4 weken vóór screening op geschiktheid voor onderzoek.
• Bereidheid om het door het onderzoek geleverde professionele CGM-systeem te gebruiken gedurende minimaal 20 opeenvolgende dagen tijdens de screeningsperiode vóór de transplantatie en gedurende minimaal 14 opeenvolgende dagen onmiddellijk na de transplantatie en daarna elke 3 maanden, waarbij meer dan 70% gegevens worden verkregen tijdens het vervolgonderzoek na de transplantatie. en volgens instructies en bereidheid om te voldoen aan de systeemvereisten gedurende de duur van de studie.
• Bereid en in staat om dagelijkse aantekeningen in een studiedagboek na te leven. De proefpersoon moet aantonen dat hij zich houdt aan de dagelijkse aantekeningen in het dagboek tussen bezoek 2 en 3
• Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, bloedglucosemonitoring via een vingerprik en andere onderzoeksprocedures.
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waarmee wordt aangegeven dat de proefpersoon op de hoogte is gesteld van alle aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Lichaamsgewicht meer dan 80 kg of body mass index (BMI) >30 kg/m2
• Insulinebehoefte >0,8 eenheden/kg/dag of <15 E/dag.
• Screening urine C-peptide creatinineverhouding 120 minuten na MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0%.
• Proefpersonen met substantiële glykemische ontregeling, die zich manifesteert door ten minste één episode van diabetische ketoacidose in het jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Onbehandelde of onstabiele proliferatieve diabetische retinopathie.
• Aanwezigheid of geschiedenis van voetulcera of amputaties.
• Aanwezigheid of geschiedenis van ernstige perifere neuropathie.
• Aanwezigheid of geschiedenis van panel-reactieve anti-HLA-antilichamen boven de achtergrond volgens flowcytometrie, positieve kruisproef, of aanwezigheid of geschiedenis van antilichamen met aangetoonde donorspecificiteit met behulp van Luminex Single Antigen Bead (SAB)-assays met een MFI >500 HLA-antilichaamscreening zal regelmatig worden herhaald terwijl u op de wachtlijst staat.
• Aanwezigheid of geschiedenis van donorspecifieke antilichamen gedetecteerd door de Luminex SAB-test of een flowcytometrie of complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) kruisproef.
• Reeds bestaande donor-HLA-specifieke geheugen-B-cellen gedetecteerd door donor-specifieke HLA-antilichamen via Luminex SAB-test in kweeksupernatanten van polyklonaal gestimuleerde perifere bloedlymfocyten (PBL's) van de ontvanger.
• IFN-γ ELISpot indicatief voor reeds bestaande T-celsensibilisatie via de directe of indirecte route tegen een panel van donoren (gevolgd na de eerste ADL-infusie door een test tegen de daadwerkelijke donor met behulp van de baseline-PBL's van de patiënt).
• Een eerdere transplantatie van een eilandcel, nier, pancreas en/of een andere cel of orgaan.
• Aanwezigheid of geschiedenis van actieve infecties, waaronder hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), menselijke T-cel lymfotrofe virussen (HTLV1 en HTLV2) ​​of tuberculose. Proefpersonen met laboratoriumbewijs van actieve infectie worden uitgesloten, zelfs als er geen klinisch bewijs van actieve infectie is. Patiënten met milde huid- en nagelschimmelinfecties zijn niet uitgesloten.
• Negatieve screening op Epstein-Barr-virus (EBV) door bepaling van immunoglobuline G (IgG).
• Negatieve screening op cytomegalovirus (CMV) door IgG-bepaling.
• Invasieve aspergillus-, histoplasmose- of coccidiomycose-infectie binnen één jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Elke voorgeschiedenis van maligniteit behalve volledig gereseceerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid.
• Mannelijke proefpersonen met een verhoging van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) >4, tenzij maligniteit is uitgesloten.
• Bloeddruk: SPP >160 mmHg of DPB >100 mmHg. Personen met goed gecontroleerde hypertensie die ≤2 antihypertensiva gebruiken, zijn niet uitgesloten.
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR, met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking <80 ml/min/1,73 m2. Strikte vegetariërs en veganisten met een berekende GFR <70 ml/min/1,73 m2 zijn uitgesloten. De absolute (ruwe) GFR-waarde wordt gebruikt voor proefpersonen met een lichaamsoppervlak >1,73 m2.
• Basis-Hb onder de ondergrens van normaal; lymfopenie (<1.000/μl), neutropenie (<1.500/μl) of trombocytopenie (bloedplaatjes <100.000/μl). Proefpersonen met lymfopenie zijn toegestaan ​​als de onderzoeker vaststelt dat er geen extra risico bestaat en toestemming krijgt van een hematoloog.
• Proefpersonen die in de voorgaande 9 maanden een bloedtransfusie of erytropoëtine hebben gekregen, zijn van plan een transfusie van rode bloedcellen of erytropoëtine te krijgen tijdens hun deelname aan het onderzoek of hebben aandoeningen die de omzetting van rode bloedcellen beïnvloeden (zoals thalassemie of bloedarmoede).
• Bewijs van Factor V-mutatie of andere bekende hypercoaguleerbare toestanden
• Elke coagulopathie of medische aandoening (bijv. klep- of niet-valvulair atriumfibrilleren) die langdurige antistollingstherapie vereist (bijv. warfarine of directe orale anticoagulantia) na transplantatie (behandeling met een lage dosis aspirine [325 mg PO] is toegestaan) of personen met een internationaal genormaliseerde ratio (INR) >1,5. Het gebruik van Plavix is ​​alleen toegestaan ​​in combinatie met een mini-laparotomieprocedure op het moment van eilandtransplantatie.
• Hyperlipidemie ondanks medische therapie (nuchtere lipoproteïne met lage dichtheid [LDL]-cholesterol >130 mg/dl, behandeld of onbehandeld; en/of nuchtere triglyceriden >200 mg/dl).

• Ernstige, gelijktijdig bestaande hartziekte, gekenmerkt door een van deze aandoeningen:

  • Recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden).
  • Bewijs van ischemie bij een functioneel hartonderzoek in het afgelopen jaar.
  • Linkerventrikel-ejectiefractie <50%.
  • Ernstige klepaandoening die medische behandeling, reparatie of vervanging door een klepprothese vereist.
• Aanhoudende verhoging van de leverfunctietesten op het moment van deelname aan het onderzoek. Aanhoudende AST, ALT, ALP, met waarden >1,5 keer de bovengrens van normaal of totaal bilirubine >1,2 mg/dl, zal een proefpersoon uitsluiten.
• Portale hypertensie.
• Symptomatische cholecystolithiasis.
• Actieve of chronische pancreatitis.
• Symptomatische maagzweer.
• Ernstige aanhoudende diarree, braken of andere gastro-intestinale stoornissen die mogelijk het vermogen om orale medicatie te absorberen verstoren.
• Ongecontroleerde of onbehandelde schildklierziekte of bijnierinsufficiëntie. Personen met behandelde auto-immuunhypothyreoïdie zijn toegestaan ​​als ze gedurende ten minste 6 maanden een stabiele behandeling krijgen.
• Het ontvangen van een behandeling voor een medische aandoening die chronisch gebruik van systemische steroïden vereist, behalve voor het gebruik van ≤5 mg prednison per dag, of een gelijkwaardige dosis hydrocortison, uitsluitend ter fysiologische vervanging.
• Behandeling met inhalatiecorticosteroïden in een dosis waarvan bekend is dat deze systemische effecten heeft (bijv. >0,4 mg/dag fluticason).
• Behandeling met een immunosuppressief regime op het moment van inschrijving.
• Onvermogen om andere antidiabetica dan insuline te staken bij inschrijving.
• Proefpersonen die van plan zijn om tijdens het onderzoek hydroxyurea of ​​andere stoffen (bijv. urinezuur, xylose, paracetamol, L-DOPA) te gebruiken waarvan bekend is dat ze de CGM-nauwkeurigheid beïnvloeden.
• Gebruik van onderzoeksagentia binnen 4 weken na inschrijving.
• Toediening met levend verzwakt vaccin(s) binnen 2 maanden na inschrijving.
• Voor vrouwelijke proefpersonen: Positieve zwangerschapstest, momenteel borstvoeding geven, of onwil om effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en 4 maanden na stopzetting. Voor mannelijke proefpersonen: de intentie om zich voort te planten tijdens de duur van het onderzoek of binnen 4 maanden na stopzetting of onwil om effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken. 45) Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een veilige deelname aan het onderzoek in de weg staat.