Tolerância aos alotransplantes de ilhotas no diabetes

Critério de inclusão:

• História clínica compatível com diabetes tipo 2 predominantemente mediada por falência de células β (PBF-T2D), com início da doença entre 31 e 60 anos de idade, <5 anos desde o diagnóstico até o uso de insulina, e com dependência de insulina por ≥5 anos em o momento da inscrição
• Baixa massa de células β das ilhotas, indicada pela resposta aguda do peptídeo C à arginina IV de <1,0 ng/mL
• Função baixa das células β das ilhotas, definida pelo índice de responsividade das células β ≤10 x10e-9 min-1, estimada a partir das concentrações plasmáticas de glicose e peptídeo C medidas durante um teste de tolerância a refeições mistas usando o modelo mínimo de peptídeo C oral
• Sensibilidade à insulina parcialmente preservada, definida como SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min por pmol/L, a partir das concentrações plasmáticas de glicose e insulina medidas durante o MMTT usando o modelo oral mínimo.

• Ausência de etiologia autoimune de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes autoimune tardia em adultos ou diabetes autoimune grave), sugerida pelo cumprimento dos três critérios a seguir:

  1. Nenhum parente de primeiro grau diagnosticado com DM1
  2. Sem anticorpos detectáveis ​​contra células de ilhotas (ICA) e sem autoanticorpos de ilhotas GADA, IA-2A e ZnT8A (IAA positivo por si só não é indicativo de etiologia autoimune de diabetes em indivíduos tratados com insulina)
  3. Pontuação de risco genético baixo 2 para diabetes tipo 1 (GRS2) <8
• Envolvimento no manejo intensivo do diabetes definido como automonitoramento dos valores de glicose, incluindo monitoramento contínuo da glicose (CGM) com o dispositivo CGM sendo utilizado pelo menos 70% do tempo durante aproximadamente 10 dias por mês e pela administração de 3 ou mais injeções de insulina diariamente ou terapia com bomba de insulina. Tal manejo deve estar sob a orientação de um endocrinologista com pelo menos 3 avaliações clínicas durante os 12 meses anteriores à inscrição no estudo.

• Não atingir as metas glicêmicas (ADA 2023), apesar do controle intensivo do diabetes, da adesão do paciente e da consideração dos fatores do paciente e da doença, indicado pelo cumprimento de um dos seguintes critérios:

  • Incapacidade de atingir e manter níveis de HbA1c <8,0%.
  • Incapacidade de atingir e manter níveis de HbA1c <7,0% nos 12 meses anteriores sem gastar >1,0% tempo em hipoglicemia de nível 2 ou experimentando episódios hipoglicêmicos graves.
  • Pelo menos um evento hipoglicêmico grave inexplicável (definido como neuroglicopenia que requer intervenção ativa para tratamento de terceiros) (Seaquist 2013) ou um padrão de hipoglicemia de nível 2 inexplicável e recorrente (<54 mg/dL) nos últimos 12 meses, ou documentação de Hipoglicemia de nível 1 (<70 mg/dL) por >8,0% do tempo, ou documentação de hipoglicemia de nível 2 por >2,0% do tempo durante o período de triagem.
  • Tempo de glicose durante o dia (06h00 às 23h59) na faixa (70-180 mg/dL), ≤50%
  • Horário diurno (06h00 às 23h59) de glicose acima da faixa >250 mg/dL, ≥10%
  • Labilidade glicêmica acentuada caracterizada por grandes oscilações na glicemia definidas por uma pontuação do índice de labilidade diurna (06h00 às 23h59), amplitude média da excursão glicêmica (MAGE) ou coeficiente de variação da glicose (CV) derivado de CGM maior ou igual a o percentil 75 em uma coorte de referência de DM2 durante o
• Fluente em inglês.
• Mentalmente estável e capaz de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.
• Uso consistente de CGM por pelo menos 4 semanas antes da triagem para elegibilidade para o estudo.
• Disponibilidade para usar o sistema CGM profissional fornecido pelo estudo por um mínimo de 20 dias consecutivos durante o período de triagem pré-transplante e por um mínimo de 14 dias consecutivos imediatamente após o transplante e a cada 3 meses a partir de então, com mais de 70% de obtenção de dados durante todo o acompanhamento do estudo pós-transplante. atualizado e conforme as instruções e disposição para cumprir os requisitos do sistema durante o estudo.
• Disposto e capaz de cumprir as anotações diárias em um diário de estudo. O sujeito deve demonstrar cumprimento das anotações diárias no diário entre as Visitas 2 e 3
• Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, monitoramento de glicemia por punção digital e outros procedimentos do estudo.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos do estudo.

Critério de exclusão:

• Peso corporal superior a 80 kg ou índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2
• Necessidades de insulina >0,8 unidades/kg/dia ou <15 U/dia.
• Triagem da proporção de creatinina do peptídeo C na urina 120 minutos após MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0%.
• Indivíduos com desregulação glicêmica substancial, manifestada por pelo menos um episódio de cetoacidose diabética no ano anterior à inscrição.
• Retinopatia diabética proliferativa não tratada ou instável.
• Presença ou história de úlceras ou amputações nos pés.
• Presença ou história de neuropatia periférica grave.
• Presença ou histórico de anticorpos anti-HLA reativos ao painel acima do histórico por citometria de fluxo, correspondência cruzada positiva ou presença ou histórico de anticorpos com especificidade de doador demonstrada usando ensaios Luminex Single Antigen Bead (SAB) com uma triagem de anticorpos HLA MFI >500 ser repetido regularmente enquanto estiver na lista de espera.
• Presença ou histórico de anticorpos específicos do doador detectados pelo ensaio Luminex SAB ou por citometria de fluxo ou prova cruzada de citotoxicidade dependente de complemento (CDC).
• Células B de memória específicas de HLA de doadores pré-existentes detectadas por anticorpos HLA específicos de doadores por meio do ensaio Luminex SAB em sobrenadantes de cultura de linfócitos de sangue periférico (PBLs) receptores estimulados policlonalmente.
• ELISpot de IFN-γ indicativo de sensibilização pré-existente de células T por via direta ou indireta contra um painel de doadores (seguido após a primeira infusão de ADL por ensaio contra doador real usando PBLs de linha de base do paciente).
• Um transplante anterior de células de ilhotas, rim, pâncreas e/ou outra célula ou órgão.
• Presença ou histórico de infecções ativas, incluindo hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus linfotróficos de células T humanas (HTLV1 e HTLV2) ​​ou tuberculose. Indivíduos com evidência laboratorial de infecção ativa são excluídos mesmo na ausência de evidência clínica de infecção ativa. Indivíduos com infecções fúngicas leves na pele e nas unhas não são excluídos.
• Triagem negativa para vírus Epstein-Barr (EBV) por determinação de imunoglobulina G (IgG).
• Triagem negativa para citomegalovírus (CMV) por determinação de IgG.
• Infecção invasiva por aspergillus, histoplasmose ou coccidiomicose dentro de um ano antes da inscrição.
• Qualquer história de malignidade, exceto carcinoma espinocelular ou basocelular completamente ressecado da pele.
• Indivíduos do sexo masculino com elevação do antígeno específico da próstata (PSA) >4, a menos que malignidade tenha sido excluída.
• Pressão arterial: PPS >160 mmHg ou PAD >100 mmHg. Indivíduos com hipertensão bem controlada em uso de ≤2 agentes anti-hipertensivos não são excluídos.
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFG, usando a equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 mL/min/1,73 m2. Vegetarianos estritos e veganos com TFG calculada <70 mL/min/1,73 m2 estão excluídos. O valor absoluto (bruto) da TFG será usado para indivíduos com áreas de superfície corporal> 1,73m2.
• Hb basal abaixo dos limites inferiores do normal; linfopenia (<1.000/μL), neutropenia (<1.500/μL) ou trombocitopenia (plaquetas <100.000/μL). Indivíduos com linfopenia são permitidos se o investigador determinar que não há risco adicional e obtiver autorização de um hematologista.
• Indivíduos que receberam uma transfusão de sangue ou eritropoietina nos últimos 9 meses, planejam receber uma transfusão de glóbulos vermelhos ou eritropoietina ao longo da participação no estudo ou têm condições que alteram a renovação dos glóbulos vermelhos (como talassemia ou anemia).
• Evidência de mutação do Fator V ou outros estados de hipercoagulabilidade conhecidos
• Qualquer coagulopatia ou condição médica (por exemplo, fibrilação atrial valvular ou não valvular) que requeira terapia anticoagulante de longo prazo (por exemplo, varfarina ou anticoagulantes orais diretos) após o transplante (tratamento com aspirina em baixa dose [325 mg PO] é permitido) ou indivíduos com uma razão normalizada internacional (INR) >1,5. O uso de Plavix é permitido apenas em conjunto com o procedimento de minilaparotomia no momento do transplante de ilhotas.
• Hiperlipidemia apesar da terapia médica (colesterol de lipoproteína de baixa densidade [LDL] em jejum >130 mg/dL, tratado ou não tratado; e/ou triglicerídeos em jejum >200 mg/dL).

• Doença cardíaca coexistente grave, caracterizada por qualquer uma destas condições:

  • Infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses).
  • Evidência de isquemia em um exame cardíaco funcional no último ano.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
  • Doença valvar grave que requer tratamento médico, reparo ou substituição por prótese valvar.
• Elevação persistente dos testes de função hepática no momento do início do estudo. AST, ALT, ALP persistentes, com valores >1,5 vezes os limites superiores da bilirrubina normal ou total >1,2 mg/dL, excluirão um sujeito.
• Hipertensão portal.
• Colecistolitíase sintomática.
• Pancreatite ativa ou crônica.
• Úlcera péptica sintomática.
• Diarréia grave e incessante, vômitos ou outros distúrbios gastrointestinais que possam interferir na capacidade de absorção de medicamentos orais.
• Doença da tireoide não controlada ou não tratada ou insuficiência adrenal. Indivíduos com hipotireoidismo autoimune tratado são permitidos se estiverem em tratamento estável por pelo menos 6 meses.
• Receber tratamento para uma condição médica que requer uso crônico de esteróides sistêmicos, exceto para uso de ≤5 mg de prednisona por dia, ou dose equivalente de hidrocortisona, apenas para reposição fisiológica.
• Tratamento com corticosteroides inalados em dose conhecida por ter efeitos sistêmicos (por exemplo, >0,4 mg/dia de fluticasona).
• Tratamento com qualquer regime imunossupressor no momento da inscrição.
• Incapacidade de descontinuar qualquer medicamento antidiabético que não seja a insulina no momento da inscrição.
• Indivíduos que planejam usar durante o estudo hidroxiureia ou outras substâncias (por exemplo, ácido úrico, xilose, paracetamol, L-DOPA) conhecidas por afetar a precisão do CGM.
• Uso de qualquer agente investigacional dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Administração com vacina(s) viva(s) atenuada(s) dentro de 2 meses após a inscrição.
• Para mulheres: teste de gravidez positivo, amamentação atualmente ou relutância em usar medidas anticoncepcionais eficazes durante o estudo e 4 meses após a descontinuação. Para indivíduos do sexo masculino: intenção de procriar durante a duração do estudo ou dentro de 4 meses após a descontinuação ou falta de vontade de usar medidas contraceptivas eficazes. 45) Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, interfira na participação segura no estudo.